中成藥治療冠狀動脈血運重建術后療效與安全性的系統評價*

唐耿義，唐 娥，趙桂峰

再灌注后出現的心肌缺血再灌注損傷（MIRI）會導致心臟損傷進一步的加重，表現為再灌注心律失常、梗死面積擴大、心臟功能下降甚至猝死等，目前臨床上尚無確切療效的藥物防治MIRI，國內研究發現中藥能夠進一步改善冠狀動脈血運重建術后患者心絞痛發作次數、再狹窄等臨床問題。因此，本研究通過收集以往發表的關于中成藥治療冠狀動脈血運重建術后患者的臨床隨機對照試驗的相關文獻基礎上進行Meta分析，對口服中成藥治療冠狀動脈血運重建術后患者的療效和安全性作出客觀性分析，為進一步對中藥防治MIRI的機制研究奠定臨床基礎。

1 資料與方法

1.1 納入標準 1）研究類型：臨床隨機對照試驗。2）研究對象：符合冠狀動脈血運重建（PCI）術后的患者。診斷標準參照WHO或國際公認的標準，以及國家修訂、相關行業專業學會制訂的標準。3）干預措施：對照組為常規西藥治療；治療組在常規西藥治療基礎上加載口服中成藥。4）評價指標：中醫證候療效、心絞痛療效、心電圖療效、臨床總療效、再狹窄率、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、左室射血分數（LVEF）及不良反應。

1.2 排除標準 納入的文獻研究為非隨機對照試驗；文獻研究為動物實驗或機制研究、碩博論文、個案及經驗研究、綜述等。

1.3 文獻檢索 1）檢索文獻范圍：近15余年國內外生物醫學期刊發表的有關中成藥治療MIRI的臨床研究文獻。文獻檢索采用電子檢索的方法，數據庫包括中文學術期刊全文數據庫（C NKI，2002-2017）、中國生物醫學文獻數據庫（C BM，2002-2017）、中文科技期刊全文數據庫（VIP,2002-2017）、萬方數據庫（WEDP,2002-2017） 以及 Pubmed（2002-2017）。以上各數據庫交叉檢索，以免遺漏。2）檢索策略：應用數據庫篩選檢索式檢索以上數據庫：中文檢索關鍵詞為“中藥、中醫藥、中成藥、急性心肌梗死、冠狀動脈介入、冠狀動脈介入、PCI術后、冠狀動脈搭橋、冠狀動脈搭橋、冠狀動脈旁路移植、冠狀動脈旁路移植、CABG、冠狀動脈溶栓、冠狀動脈溶栓”，英文檢索詞包括“traditonal chinese medicine，AMI，acute myocardial infarction，PCI，percutaneous coronary intervention，coronary artery bypass grafting，CABG，coronary artery thrombolytic”，根據各數據庫的特點，采用主題詞、自由詞、關鍵詞結合檢索或者檢索式檢索等多種檢索方式，以確保檢索的系統性。

1.4 數據資料提取 數據提取工作由2名相關人員獨立完成，在使用自制模式化的數據提取表的基礎上進行提取。提取內容主要包括研究類型、患者特征、治療方法、結局指標等。

1.5 質量評價 采用改良后的Jadad評分量表標準進行評定，描述隨機分組方法、隨機化隱藏、盲法、盲法方案、有無退出或失訪，4～7分視為高質量隨機對照試驗（RCTs），1～3 分視為低質量 RCTs。

1.6 數據分析 采用Cochrane協作網提供的Revman 5.0軟件對所收集的數據進行統計分析。對分類變量采用優勢比（OR）及其95%可信區間（CI）表示，考慮納入研究的研究工具可能存在一定差異，連續性變量采用標準化均數差（SMD）作為效應量。采用χ2檢驗分析統計學異質性，顯著性水平設定為 α=0.1。無臨床異質性（P≥0.1或 I2＜50%），結果采用固定效應模型進行Meta分析；如果各研究異質性較大，試分析導致異質性產生的可能原因，數據從臨床角度可以合并者則采用隨機效應模型或描述性分析，檢驗結果在森林圖中列出。發表偏倚用倒漏斗圖表示。

2 研究結果

2.1 文獻檢索結果 檢索路線見圖1。

2.2 納入文獻一般特征

2.2.1 納入文獻的一般情況 15項納入研究文獻均為2002年以后發表，試驗地點均在中國。共納入冠心病心絞痛患者1 350例，其中男843例，女507例，均為門診或者住院患者。其中1篇文獻提到了病例脫落情況；5篇文獻提到了安全性評價與不良反應；9篇文獻均制定了明確的診斷標準及療效評價標準；10篇文獻有明確的納入、排除標準；13篇文獻提到基線均衡。見表1。

圖1 文獻檢索路線圖Fig.1 Roadmap of literaturesearch

2.2.2 納入研究的用藥基本情況 15篇納入研究文獻，對照組僅采用常規西藥治療，治療組均為對照組基礎上加用中成藥治療；用藥療程最短為4周，最長為1 a；1篇納入研究文獻提及病例脫落情況。見表2。

表1 納入文獻的一般特征Tab.1 General characteristics of internalized literature

2.2.3 納入研究文獻質量評價 根據改良后的Jadad評分標準，本次研究所納入的文獻，Jadad評分＞3分的有0篇，Jadad評分≤3分有15篇，均為低質量文獻。15篇納入的隨機對照試驗，有4篇描述為隨機數字表法，其余11篇僅提到了隨機字樣；所有納入文獻均未描述隨機方案的隱藏，1篇提及采用雙盲法，其余14篇均未提到采用盲法。見表3。

2.3 療效結果

2.3.1 中醫證候療效 4篇文獻觀察了治療后中醫證候的總有效率。納入的各獨立研究異質性檢測結果為P=0.37，I2=5%，表明4個研究具有同質性。采用固定效應模型進行分析，OR=4.94，（95%CI：2.59～9.43），整體效果檢驗，P＜0.000 01，兩組間差異有統計學意義。見圖2。

2.3.2 臨床總療效 3篇文獻觀察了治療后臨床總療效。納入的各獨立研究異質性檢測結果為P=0.97，I2=0%，表明3個研究具有同質性。采用固定效應模型進行分析，OR=4.25（95%CI：1.82～9.91），整體效果檢驗，P=0.000 8，兩組間差異有統計學意義。2.3.3 心絞痛療效 3篇文獻觀察了治療后心絞痛總有效率。納入的各獨立研究異質性檢測結果為P=0.31，I2=16%，表明3個研究具有同質性。采用固定效應模型進行分析，OR=5.17（95%CI：2.49～10.75），整體效果檢驗，P＜0.0001，兩組間差異有統計學意義。

2.3.4 心電圖改善情況 3篇文獻觀察了治療后心電圖總有效率。納入的各獨立研究異質性檢測結果為P=0.32，I2=13%，表明納入的3個研究具有同質性。采用Meta分析中的固定效應模型進行分析，OR=4.47（95%CI：2.43～8.19），整體效果檢驗，P＜0.000 1，兩組間差異有統計學意義。

表2 納入研究用藥情況簡表Tab.2 Simple list of internalized research drug situation

圖2 中醫證候療效總有效率森林圖Fig.2 Forest plot of total effective rate of TCM syndrome

2.3.5 再狹窄發生率 3篇文獻觀察了治療后再狹窄發生率。納入的各獨立研究異質性檢測結果為P=0.56，I2=0%，表明3個研究具有同質性。采用Meta分析中的固定效應模型進行分析，OR=0.44（95%CI：0.23～0.83），整體效果檢驗，P＝0.01，兩組間差異有統計學意義。

2.3.6 炎性指標 1）hs-CRP：4篇文獻介紹了治療前后血清hs-CRP的情況。納入的各獨立研究異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=95%，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示P=0.0001，MD=-4.50（95%CI：-6.81～-2.19），兩組間差異有統計學意義。見圖 3。2）TNF-α 和 IL-6：2 篇文獻對血清 TNF-α和IL-6水平進行了觀察，采用描述性分析。景強強等[5]研究顯示常規西藥加載芪參益氣滴丸治療冠心病PCI術后7 d后，治療組血清TNF-α和IL-6下降水平優于對照組（P＜0.05）；田昭濤等[12]研究顯示常規西藥加載通心絡膠囊治療急性心肌梗死PCI術后3個月后，治療組血清TNF-α和IL-6下降水平優于對照組（P＜0.01）。

2.3.7 LVEF 8篇文獻介紹了治療前后LVEF的情況。納入的各獨立研究異質性檢驗結果為P=0.000 7，I2=72%，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示 P=0.01，MD=2.94（95%CI：0.65～5.24），兩組間差異有統計學意義。見圖4。

圖3 治療前后hs-CRP情況Fig.3 Situation of hs-CRPbefore and after treatment

圖4 治療前后LVEF森林圖Fig.4 Forest plot of LVEF before and after treatment

2.3.8 發表偏倚 如圖5所示，倒置漏斗圖左右兩邊不對稱，提示可能存在發表性偏倚。

2.4 安全性分析 所有納入15篇文獻中，5篇文獻提及心血管不良事件，2篇文獻提及治療前后血常規、尿常規、肝腎功能未見明顯異常，6篇文獻均未提及不良反應和其他安全性指標觀察情況，2篇文獻提及不良反應：1篇文獻[8]描述麝香保心丸的不良反應，治療組出現胃部不適1例；1篇文獻[15]描述銀杏葉膠囊的不良反應，治療組5例出現皮膚紅斑、瘙癢蕁麻疹等過敏反應，對照組出現3例。

圖5 治療前后LVEF值的漏斗圖Fig.5 Funnel figure of LVEF beforeand after treatment

表3 納入文獻的質量評價表Tab.3 Quality evaluate table of internalized literature

3 討論

綜上所述，常規西藥加載中成藥治療冠狀動脈血運重建術后患者較單純西藥具有更好的臨床療效，但考慮納入本系統評價的文獻質量不高，且存在一定程度的發表偏倚，因此尚需進行更高質量的隨機對照試驗加以驗證。

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