益腎調肝解郁法治療肝腎陰虛型帕金森病抑郁的臨床研究*

莫海珍，胡玉英，梁慧薈，劉小雄

帕金森病抑郁（PDD）是帕金森病（PD）患者常見的非運動癥狀（NMS）之一。當伴發抑郁時，PD患者會產生強烈的負面心理暗示，進而產生消極情緒，可直接影響患者的日常生活質量，甚至導致其運動癥狀的加重，這無疑加重了患者及其日常護理人員的負擔。PDD可歸屬于中醫學“顫證”合并“郁證”的范疇。筆者認為PDD屬因病致郁，“郁證”為“顫證”之變證，其病屬本虛標實，肝腎不足為病之本，肝氣郁結乃病之標，臨床常見證型多為肝腎陰虛型。筆者采用益腎調肝解郁法治療肝腎陰虛型PDD取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入符合標準的來自廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病科2016年7月—2017年1月門診及住院的肝腎陰虛型PDD患者，按隨機數字表將60例患者分為治療組和對照組各30例。隨機序列被放入按順序編碼、密封、不透光的信封中，并由本研究指定的對研究內容不知曉的醫師保管信封，當研究人員確定受試對象的合格性后，按順序拆開信封并將受試對象分配入相應的試驗組，試驗結束并完成數據錄入后由統計分析人員對數據進行盲態審核，確認數據無誤后進行一級揭盲，統計分析完成后進行二級揭盲。其中治療組男13例，女17例，年齡 55～80歲，平均（62.74±4.89）歲；病程 2～10 a，平均（5.45±2.70）a，帕金森病（Hoehn＆Yahr）H-Y分級1.5級4例，2級10例，2.5級8例，3級6例，4級2例；對照組男11例，女19例；年齡55～79 歲，平均（64.57±6.68）歲，病程 1～11 a，平均（5.23±2.51）a，H-Y 分級 1.5級 4例，2級 12例，2.5級8例，3級3例，4級3例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 依據2013年中華醫學會神經病學分會神經心理學與行為神經病學組和中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙診斷標準及治療指南》[1]：1）符合中國PD診斷標準確診的原發性PD，符合中華醫學會神經病學分會運動障礙與帕金森病學組制定的《帕金森病診斷標準》[2]。2）符合美國精神障礙診斷與統計手冊（DSM-IV）[3]中抑郁發作診斷標準。

1.2.2 中醫辨病及辨證標準 顫證診斷標準依據1991年第3屆中國中醫藥老年病學術會議制定的《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[4]；郁證及肝腎陰虛證診斷標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及1995年國家中醫藥管理局頒布的中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準·郁證》：1）主癥:頭部及肢體顫抖、搖動，不能自制，甚者顫動不止，四肢強急，憂郁不暢，情緒不寧，易怒易哭，失眠心煩，頭目眩暈，脅隱痛，腰膝酸軟，耳鳴，善忘，口燥咽干。2）次癥：表情呆板，頭胸前傾，言語謇澀，上肢協調不能，皮脂外溢，口角流涎，智力減退或精神障礙，生活自理能力降低。3）舌脈：舌紅少苔，脈細或細數。

1.3 納入標準 1）年齡在55～85歲之間。2）符合PDD西醫診斷標準。3）符合中醫老年顫證及郁證的肝腎陰虛證型診斷標準。4）抑郁程度經17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）量表評分＞13 分[1]。5）HY分級1.5～4級。6）受試者依從性好，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）腦炎、神經梅毒、一氧化碳中毒、接觸 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）等病史。2）診斷時期服用引起帕金森綜合征的藥物。3）曾經接受手術治療的PD患者。4）合并有心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重危及生命的原發性疾病以及嚴重精神病患者。5）類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等導致多關節畸形不便判斷療效者。6）對試驗方案中使用藥物過敏者。7）妊娠或哺乳期婦女。

1.5 中止、剔除標準 1）不愿意繼續合作者。2）對本試驗用藥過敏者。3）使用除了課題用藥以外對試驗結果有影響的藥物者。4）研究過程中發生了與治療無關的嚴重疾病，需終止研究者。5）研究過程中出現嚴重不良事件及其他原因導致無法繼續進行治療者。

1.6 治療方法 兩組患者原有高血壓、高脂血癥、糖尿病者維持既往用藥，并予多巴絲肼片（上海羅氏制藥公司，批號：SH1324），用量為每日 125～1500mg，每日3～4次，入組前劑量穩定后，試驗期間藥量不變。在此基礎上，治療組加用益腎調肝解郁方藥（組成：鹿角膠10 g，生龜板20 g，枸杞子30 g，白芍30 g，生地 25 g，火麻仁 15 g，麥門冬 15 g，炙甘草 6 g，生鱉甲 15 g，山茱萸 10 g，黃精 10 g，天麻 10 g，鉤藤30 g，柴胡 30 g，生姜6 g）治療，中藥為單味中藥濃縮顆粒劑（由江蘇省江陰市江陰天江藥業有限公司制備，生產批號：1412004），每日1劑，開水400 mL沖泡，分早、晚2次飯后溫服，8周為1個療程。對照組加用中藥安慰劑（組成：麥芽、神曲、山楂、淀粉、食用苦味劑）治療，中藥安慰劑與治療組方藥在包裝、形狀、顏色、氣味上接近（由廣西中醫藥大學第一附屬醫院中藥房制備），服法、療程同治療組。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要效應指標 兩組患者于治療前后分別進行HAMD-17、39項帕金森病生存質量問卷（PDQ-39）評分，并采用統一帕金森病評定量表（UPD RS）3.0版，分別評定 UPDRS的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4部分分值，其總和為UPDRS總分，并對H-Y分級進行測評，各量表均由本項目指定的對研究內容不知曉的醫師進行盲法評分。

1.7.2 安全指標 治療后觀察兩組患者的不良反應和不良事件，包括血、尿、大便常規，肝、腎功能，心電圖及其他與試驗藥物相關的不適癥狀等，并記錄是否有脫落病例，若存在病例脫落則應記錄脫落的原因，且采取相應處理措施，密切隨訪其情況直至不良事件消失或轉歸。

1.8 統計方法 采用SPSS19.0統計分析軟件進行計算。計量資料將采用均數±標準差（x±s）進行統計學描述，組內比較采用配對t檢驗，組內比較采用兩獨立樣本t檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 完成研究病例情況 試驗過程中，治療組和對照組均無剔除或脫落病例，兩組最終完成研究的病例均為30例。

2.2 兩組治療前后HAMD-17、PDQ-39量表評分比較 治療后，對照組HAMD-17、PDQ-39量表評分與治療前比較無統計學差異（P＞0.05），而治療組HAMD-17、PDQ-39量表評分均明顯低于治療前及對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后HAMD-17、PDQ-39量表評分結果比較（x±s）Tab.1 Comparison of scores of HAMD-17,PDQ-39 beforeand after treatment between two groups（x±s） 分

2.3 兩組治療前后UPDRS各部分評分、總分及H-Y分級評分比較 治療后，對照組UPDRS各部分評分及其總分與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而治療組UPDRS各部分評分及其總分均較治療前及對照組明顯降低（P＜0.05）。見表2、表3。

2.4 兩組治療前后H-Y分級比較 治療后，對照組H-Y分級與治療前比較無統計學差異（P＞0.05），而治療組與治療前及與對照組比較H-Y分級均有明顯改善（P＜0.05）。見表 4。

2.5 兩組患者治療前后不良反應比較 治療前后對所有患者進行血、尿、便常規，肝、腎功能，心電圖等常規檢查，各指標均未見異常改變。治療組1例服藥后出現輕度腹脹、腹瀉，囑其飯后服藥后癥狀自行消失。治療過程中均無不良事件發生，兩組患者均能順利完成試驗，無中斷治療者。

3 討論

目前西藥治療PDD多采用三環類抗抑郁藥（TCA）、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、多巴胺（DA）替代劑等，但有研究顯示TCA治療可出現認知功能下降、體位性低血壓等不良反應，且該藥對于65歲以上的老年患者屬慎用藥。SSRI會加重PD癥狀，尤其是震顫癥狀[6-7]。另外，有研究顯示左旋多巴治療有可能是引起PD患者出現抑郁癥狀的原因[8]。2013年“帕金森病抑郁治療指南”[1]將重復經顱磁刺激作為唯一的非藥物治療方案，但同時也指出目前仍缺乏Ⅰ級證據。電休克治療已被證實對PDD有效，但其治療的禁忌癥較多，另外較高的設備平臺和昂貴的治療費用使其推廣受到了限制[9]。因此研究和開發安全有效的治療措施尤為重要且具深遠意義。

PD歸屬于中醫學的“顫證”范疇，抑郁障礙則歸屬于“郁證”范疇，PDD可歸屬于“顫證”合并“郁證”的范疇。胡玉英教授總結多年臨床實踐認為顫證多因腎虧精少，加之攝養失調，暗耗腎精，因肝腎同源，精血同源，而致肝腎俱虧，腎虛髓減，髓海失充，神機失養，經脈肢體失主，水不涵木，則風陽上擾、內風暗動而發本病。肝腎俱虧是其病機關鍵[10-11]，而郁證多因肝失疏泄，肝氣郁結致情志不遂而發病。中醫理論認為，肝為剛臟，性喜條達而惡抑郁，主疏泄人一身之氣。肝具有“體陰而用陽”的生理特性，“體”即為肝臟本體，“用”是指肝臟的功能活動，包括病理變化。肝藏血，血屬陰，肝臟必須依賴陰血的滋養才能發揮其正常的生理功能，故肝以血為本（體陰）。肝主疏泄，性喜條達，主升主動，調暢氣血津液運行，故肝以氣為用（用陽）。肝的“體陰”和“用陽”之間需保持協調平衡，若肝之陰虧虛，則“用陽”之力不足，出現疏泄障礙，導致肝郁氣結，進而出現情志病變。據此筆者認為PDD屬因病致郁，“郁證”為“顫證”之變證，肝腎陰虛型PDD是在肝“體陰”不足的基礎上發生“用陽”障礙，基本病機為肝腎不足、肝郁氣結。故當以益腎調肝解郁為基本治法，本研究所用益腎調肝解郁方藥由補腎止顫方合逍遙散化裁而來。補腎止顫方為胡玉英教授根據多年治療顫證的臨床經驗針對顫證肝腎俱虧的病機關鍵所設立，該方由龜鹿二仙膏合大定風珠化裁而成。龜鹿二仙膏有生精、益氣、養血、陰陽并補的特點，大定風珠具育陰潛陽，柔肝熄風之功，配伍山茱萸、黃精滋腎益肝，天麻、鉤藤鎮痙熄風止顫，諸藥合用，共奏滋養肝腎、益精填髓、補氣養血、疏筋通絡、熄風止顫之功。補腎止顫方治療PD的作用已被肯定[10，12]，而逍遙散為疏肝解郁的基礎方，兩方化裁合用共奏益腎調肝解郁之功。

表2 兩組治療前后UPDRS-I、UPDRS-II、UPDRS-III評分結果比較（x±s）Tab.2 Comparison of scoresof UPDRS-Ⅰ,UPDRS-Ⅱ,UPDRS-Ⅲ beforeand after treatment between two groups（x±s）分

表3 兩組治療前后UPDRS-Ⅳ評分、總評分結果比較（x±s）Tab.3 Comparison of scores of UPDRS-Ⅳand total scores before and after treatment between two groups（x±s）分

表4 兩組患者治療前后H-Y分級結果比較（x±s）Tab.4 Comparison of resultsof H-Y gradebeforeand after treatment between two groups（x±s） 級

本研究以客觀、可量化的指標對益腎調肝解郁中藥復方治療肝腎陰虛型PDD的臨床療效進行評估，這為其能在臨床中更好的運用打下研究基礎。本研究表明，益腎調肝解郁法能明顯降低肝腎陰虛型 PDD 患者的 HAMD-17、PDQ-39、UPDRS 各部分、UPDRS總分及H-Y分級，與對照組相比較，差異具有統計學意義。綜上所述，益腎調肝解郁法對肝腎陰虛型PDD患者的運動癥狀、抑郁癥狀及生活質量有明確的改善作用且無明顯不良反應可以在臨床實踐中進一步推廣應用。

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