肺泡表面活性物質(zhì)與慢性阻塞性肺疾病研究進(jìn)展

劉學(xué)芳　馮素香　田燕歌　董浩然　鄭萬春

(河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心　河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室，河南　鄭州　450046)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人高發(fā)的一種可預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，與暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和(或)肺泡異常有關(guān)〔1〕。肺泡擴(kuò)張融合是COPD肺組織的主要病理改變之一，肺泡表面活性物質(zhì)(PS)對于維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定具有重要作用，故COPD中肺泡結(jié)構(gòu)的改變必然與PS的分泌和(或)功能異常密切相關(guān)。PS主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(AT-Ⅱ)合成和分泌，脂質(zhì)占90%左右，大部分為磷脂，其主要成分是磷脂酰膽堿(PC)，在降低肺泡氣-液界面的表面張力上起主要作用；蛋白約占10%，主要為肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白(SPs)，目前已發(fā)現(xiàn)的蛋白包括SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D，雖然SPs占的比例小，但其功能卻很豐富，具有親水性的SP-A和SP-D除了調(diào)節(jié)磷脂的分泌之外，還參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，具有疏水性SP-B和SP-C能夠促進(jìn)磷脂吸附并分布到肺泡氣-液界面，降低肺泡表面張力，磷脂和蛋白質(zhì)含量的相對穩(wěn)定在維持肺泡結(jié)構(gòu)和功能方面起主要作用〔2〕。PS 儲存于板層小體中，由板層小體分泌到肺泡腔，具有降低肺泡表面張力，維持大小不等肺泡結(jié)構(gòu)的相對穩(wěn)定等作用，其表達(dá)異常使肺泡表面張力改變，導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)塌陷，而臨近的肺泡過度擴(kuò)張而致肺氣腫〔3〕。

1　PS的影響因素

PS 的表達(dá)及功能受多種因素的影響，吸煙、環(huán)境污染、慢性缺氧、炎癥等因素均可引起其合成、分泌異常，從而引起肺泡異常擴(kuò)張、肺泡結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)COPD 的發(fā)生發(fā)展。吸煙是肺泡表面活性物質(zhì)降低的誘因之一，吸煙者血漿SP-A升高，而在兩年的隨訪中，繼續(xù)吸煙者較戒煙者高〔4〕。缺氧是影響PS 表達(dá)的另一主要因素，缺氧導(dǎo)致AT-Ⅱ破壞，PS表達(dá)異常。環(huán)境污染(臭氧、有害顆粒等)能影響SP-A的表達(dá)，并改變其功能，低濃度的PM2.5長期暴露的大鼠肺組織PC含量明顯降低〔5〕。炎癥造成的水腫和黏液過度分泌加速PS的分解和清除，導(dǎo)致肺臟PS減少〔6〕。

2　PS與COPD

PS相關(guān)蛋白的表達(dá)能夠反映COPD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度。研究表明，COPD穩(wěn)定期患者血清SP-D水平與BODE指數(shù)呈正比，表明循環(huán)的SP-D能夠反映COPD的嚴(yán)重程度〔7〕；且SP-D能夠區(qū)分COPD和其他呼吸道癥狀或疾病，可作為臨床診斷COPD的生物標(biāo)志物〔8〕。肺氣腫大鼠AF-Ⅱ空泡化、板層小體減少，SP-A、SP-B 減少，隨病情改善可有所恢復(fù)〔9〕。SPs的表達(dá)變化與其生理功能相關(guān)。

2.1參與宿主防御，與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)有關(guān)PS參與固有免疫過程，包括炎癥因子的分泌和轉(zhuǎn)錄因子的活性，在COPD炎癥網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。SP-A表面有巨噬細(xì)胞的特異性結(jié)合位點，當(dāng)病原入侵時能夠?qū)⒉≡蔬f給巨噬細(xì)胞進(jìn)行吞噬作用，SP-A可通過氣液平面進(jìn)入血液循環(huán)，慢性支氣管炎患者血清SP-A升高，而支氣管肺泡灌洗液(BALF)中降低〔10〕。COPD患者呼出粒子中SP-A 濃度降低，氣道表面防御功能受損，增加了患者急性加重的易感性〔11〕。SP-C的缺乏促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞炎癥因子的分泌，并且在LPS反復(fù)刺激下炎癥反應(yīng)持續(xù)存在〔12〕。COPD患者肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡增加，SP-C陽性細(xì)胞百分比較無癥狀的吸煙者和不吸煙者明顯降低〔13〕。SP-D在肺的固有免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，SP-D缺陷小鼠表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞的異常聚集及淋巴細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子的活化和募集，從而引起肺氣腫的發(fā)生〔14〕。

2.2維持肺泡形態(tài)，與氣流受限程度相關(guān)肺功能是反映患者肺順應(yīng)性和氣流受限程度的指標(biāo)，包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計值的百分比(FEV1%)、FEV1/FVC等。研究表明，PS與患者氣流受限程度密切相關(guān)，吸煙者和吸煙的COPD 患者肺組織SP-A蛋白表達(dá)量降低，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)其肺組織中AT-Ⅱ增多，但分泌SP-A的AT-Ⅱ比例減少，F(xiàn)EV1%降低〔15〕；SP-B的主要生理作用為促進(jìn)磷脂在肺泡表面形成穩(wěn)定的單分子層，從而降低肺泡表面張力、增加肺順應(yīng)性〔16〕。BALF中前表面活性蛋白(pro-SFTP)B表達(dá)與FEV1%和FEV1/FVC呈正相關(guān)，而血漿pro-SFTPB水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)，與CT下肺氣腫程度呈正相關(guān)，故血漿pro-SFTPB升高和BALF中降低均與氣流受限程度增加、肺功能降低相關(guān)，可被用于反映COPD嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展的生物標(biāo)志物〔17〕。COPD大鼠肺組織和BALF中SP-A、SP-B、SP-C、SP-D顯著降低，且與肺功能呈正相關(guān)〔18〕。

COPD患者血清SP-D水平明顯升高，有研究將血清SP-D作為COPD發(fā)生及進(jìn)展的生物標(biāo)記物，血清SP-D水平升高與肺損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，GOLD Ⅲ、Ⅳ級患者高于Ⅰ、Ⅱ級，與FEV1%呈負(fù)相關(guān)〔19〕；并有研究證實SP-D水平與患者在隨后1年急性加重次數(shù)呈正比〔20〕。COPD患者誘導(dǎo)痰中SP-D隨吸煙年限增加而降低，而血清中相反，且與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，與此后6個月急性加重次數(shù)呈正相關(guān)〔21〕。

2.3具有基因多態(tài)性，與遺傳和基因突變有關(guān)遺傳因素或基因突變引起的肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成肺泡表面活性物質(zhì)異常是導(dǎo)致COPD易感性增強的主要因素，不同位點基因突變可致PS表達(dá)異常，導(dǎo)致個體COPD易感性增強〔22〕。有研究通過Mata分析發(fā)現(xiàn)，SP-A基因多態(tài)性可能與亞洲人群COPD 易感性增加有關(guān)〔23〕；SPA+186位點基因多態(tài)性可能與中國漢族人吸煙COPD患者的發(fā)病有關(guān)〔24〕；SP-B 外顯子多肽 rs1130866與COPD易感性和FEV1升高有關(guān)〔25〕；SP-B D2S388-5 微衛(wèi)星基因多態(tài)性可能與新疆哈薩克人COPD易感性相關(guān)〔26〕；而SP-B 1580多態(tài)T等位基因與漢族人COPD易感性相關(guān)〔27〕。SP-D(rs721917)位點基因多態(tài)性與COPD的易感性相關(guān)，T等位基因可能是COPD的易感基因〔28〕。SP-D單核苷酸多肽rs1923536 和 rs721917 與吸煙相關(guān)呼吸疾病的肺功能密切相關(guān)〔29〕。SP-D中單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與FEV1%降低、COPD發(fā)生相關(guān)〔30〕。

3　外源性PS在COPD中的應(yīng)用

內(nèi)源性PS的表達(dá)異常所致的肺組織抗氧化及抗蛋白酶能力的下降可能是肺氣腫發(fā)生機制之一，外源性PS可明顯抑制吸煙等因素引起的肺損傷。有研究采用肺泡表面活性劑治療COPD模型倉鼠，發(fā)現(xiàn)能夠顯著改善肺組織損傷，降低肺泡平均截距(MLI)，升高平均肺泡數(shù)(MAN)，升高肺組織SP-A表達(dá)，外源性肺泡表面活性劑可能對于香煙和蛋白酶誘導(dǎo)的COPD具有長期的預(yù)防作用〔31〕。重組SP-D替代療法能夠抑制炎癥反應(yīng)，從而減緩慢性肺部疾病的病情發(fā)展〔32〕。煙霧暴露動物用外源性PS(肺絡(luò)通)3 個月后，發(fā)現(xiàn)肺泡腔減小、肺泡數(shù)增加，肺氣腫程度明顯減輕〔33〕。

4　問題與展望

PS的合成和分泌對于維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抑制炎癥反應(yīng)等具有重要作用，其表達(dá)和功能異常是COPD病理表現(xiàn)的主要機制之一，調(diào)控PS的合成和分泌對于COPD的預(yù)防和治療均具有重要意義。但目前對于PS的研究尚存在一些問題：①研究不夠深入，關(guān)于PS的調(diào)控機制及相關(guān)信號通路的研究較少；②從理論上來說，COPD存在肺泡的異常擴(kuò)張，與肺泡表面張力降低有關(guān)，PS的分布應(yīng)與肺栓塞、急性肺損傷不同，但目前尚缺乏研究對此進(jìn)行比較，且學(xué)者之間尚存在爭議；③目前COPD的治療中缺乏針對PS的藥物，雖有外源性PS的研究，但僅處于實驗階段，且研究年限較早，有關(guān)中醫(yī)藥對其影響的研究較少；④雖然多數(shù)研究證實SP-D可作為COPD的生物標(biāo)志物，但不論臨床還是基礎(chǔ)研究中都很少將其作為考察指標(biāo)。

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