支氣管鏡檢查在疑診肺結(jié)核痰菌陰性患者中的診斷價值

魏樹全， 鐘維農(nóng)， 譚錦文， 趙祝香， 覃 麗， 趙子文

肺結(jié)核至今仍然是嚴(yán)重威脅我國人民健康的常見疾病。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有肺結(jié)核患者500萬之眾，其發(fā)病和死亡例數(shù)均位于全國各種傳染病之首[1]。盡早發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療是結(jié)核病防治的關(guān)鍵。目前痰涂片抗酸染色是診斷肺結(jié)核簡單、快速、有效的方法，但痰涂片陽性率不高，部分患者由于無痰無法進(jìn)行痰涂片，因此臨床上大量痰涂片結(jié)核菌陰性（痰菌陰性）的肺結(jié)核病例存在漏診和誤診。對于痰菌陰性的患者可以進(jìn)行誘導(dǎo)痰、支氣管鏡、血清學(xué)和分子學(xué)等手段進(jìn)一步檢查[2]，但目前最可靠的還是細(xì)菌學(xué)和病理學(xué)檢查。支氣管鏡檢查具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可以通過鏡下觀察、灌洗和活檢等技術(shù)綜合評判，提高診斷的陽性率。我們對近年來在廣州市第一人民醫(yī)院就診的臨床疑似肺結(jié)核但痰菌陰性而行支氣管鏡檢查的459例患者做回顧性分析，總結(jié)支氣管鏡各項技術(shù)的診斷效果，探討支氣管鏡檢查對此類患者的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究對2010年6月－2015年5月在我院就診的臨床和影像學(xué)懷疑肺結(jié)核但痰菌陰性患者進(jìn)行回顧性研究。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：由呼吸內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查判斷為疑似肺結(jié)核，連續(xù)3 d痰涂片抗酸染色陰性，或由于無痰不能進(jìn)行痰涂片檢查的病例。入選病例均在本院呼吸內(nèi)鏡室進(jìn)行電子支氣管鏡檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：嚴(yán)重心肺功能不全、凝血功能障礙、血小板＜50×109/L、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重肺動脈高壓、正在使用抗凝藥、支氣管肺活動性出血。支氣管鏡采用奧林巴斯生產(chǎn)的電子支氣管鏡（插入部外徑4.9 mm或5.9 mm，工作孔道2.2 mm或2.5 mm）。

1.2 方法

支氣管鏡檢查參考中華醫(yī)學(xué)會“診斷性可彎曲支氣管鏡應(yīng)用指南（2008年版）”[3]。支氣管鏡檢查按照以下標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程：檢查前簽署知情同意書，并行血常規(guī)、凝血功能、心電圖及胸部CT檢查評估病情。2%利多卡因局麻下，電子支氣管鏡詳細(xì)檢查所有各段支氣管后，在胸部CT提示病變區(qū)域進(jìn)行毛刷刷檢，繼而進(jìn)行支氣管肺泡灌洗（BAL）。BAL采用如下標(biāo)準(zhǔn)化操作：①通過胸部CT提示的主要病變區(qū)域確定灌洗區(qū)域；②將支氣管鏡末端插入目標(biāo)支氣管開口，灌洗液選用0.9% NaCl（37℃，40～60 mL），注射器通過工作孔道每次注入20 mL后進(jìn)行負(fù)壓吸引回收灌洗液，回吸收率＞40%，隨后進(jìn)行支氣管肺活檢并送檢。標(biāo)本處理：毛刷刷檢涂片送檢抗酸染色和病理細(xì)胞學(xué)檢查，BAL液分別送檢涂片抗酸染色、結(jié)核菌培養(yǎng)及鑒定，活檢標(biāo)本送病理組織學(xué)檢查。注意術(shù)中控制出血；觀察術(shù)后情況，排查氣胸或縱隔氣腫；毛刷和BAL液涂片陰性者檢查后連續(xù)3 d 痰涂片抗酸染色檢查。

1.3 肺結(jié)核的確診標(biāo)準(zhǔn)

①涂片抗酸染色陽性（含毛刷和BAL液），且經(jīng)過抗結(jié)核治療有效；②痰或BAL液培養(yǎng)分離到分枝桿菌，且鑒定為結(jié)核分枝桿菌；③支氣管或肺部組織病理學(xué)證實(shí)有典型結(jié)核肉芽腫形成、肉芽腫性炎癥和抗酸染色陽性或試驗性抗結(jié)核治療臨床和影像學(xué)顯示有效。符合以上1條標(biāo)準(zhǔn)者即診斷為肺結(jié)核。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。單因素分析采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疑似肺結(jié)核痰菌陰性患者的臨床特征

本次共459例患者納入研究，其中男273例（59.5%），女186例（40.5%），平均年齡（52.3±19.0）歲。臨床癥狀主要為咳嗽、咯痰、發(fā)熱、咯血或血絲痰、胸痛、氣促。其中咳嗽394例（85.8%），咯痰331例（72.1%），發(fā)熱252例（54.9%），咯血或血絲痰93例（20.3%），胸痛78例（17.0%），氣促59例（12.9%）。病變位于上葉者317例（69.1%），位于下葉者28例（6.1%），多肺葉病變者114例（24.8%）。所有患者均接受電子支氣管鏡檢查、毛刷刷檢和BAL，其中401例（87.4%）接受經(jīng)支氣管鏡支氣管肺活檢，余58例因禁忌證未進(jìn)行活檢。

2.2 經(jīng)支氣管鏡檢查的疾病分布

459例患者中，經(jīng)支氣管鏡檢查可以明確診斷的有378例（82.4%）。378例支氣管鏡確診病例中，肺結(jié)核238例（63.0%）、支氣管肺癌51例（13.5%）、非特異性炎癥37例（9.8%）、機(jī)化性肺炎25例（6.6%）、肺部真菌感染13例（3.4%）、間質(zhì)性肺炎7例（1.9%）、結(jié)節(jié)病4例（1.1%）和非結(jié)核分枝桿菌感染3例（0.8%）。在支氣管鏡檢確診的病例中，涂片（毛刷+BAL液）陽性156例，BAL液培養(yǎng)陽性213例，病理活檢陽性152例。診斷流程及診斷情況見圖1。

圖1 459例臨床疑似肺結(jié)核痰菌陰性患者基本情況Figure 1 Diagnostic flowchart of 459 patients with symptoms and radiographic changes suggestive of pulmonary tuberculosis but sputum smear negative

2.3 不同診斷方式的有效性

單獨(dú)經(jīng)支氣管鏡獲取標(biāo)本（毛刷刷檢和/或BAL液）涂片陽性156例，其中有3例在后續(xù)培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)為非結(jié)核分支桿菌；單獨(dú)BAL液培養(yǎng)陽性213例；單獨(dú)經(jīng)支氣管肺活檢陽性152例，其中2例在后續(xù)確診為結(jié)節(jié)病。綜合各種支氣管鏡技術(shù)包括涂片（毛刷+BAL液）、BAL液培養(yǎng)、經(jīng)支氣管肺活檢等陽性病例243例，最終確診為肺結(jié)核的患者238例。各項支氣管鏡技術(shù)診斷肺結(jié)核的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值見表1。

表1 各項支氣管鏡技術(shù)診斷肺結(jié)核的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值Table 1 Diagnostic performance of each bronchoscopic procedure including sensitivity， specificity， PPV and NPV（%）

2.4 支氣管鏡檢查的相關(guān)并發(fā)癥

在支氣管鏡檢查確診的378例患者中，術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥者15例，占所有病例的4.0%。主要并發(fā)癥有出血8例（2.1%），氣促5例（1.3%），活檢后氣胸2例（0.6%），術(shù)后出血大多為少量出血，局部噴灑腎上腺素可以止血，僅有1例（0.3%）術(shù)后出現(xiàn)大出血需要行支氣管動脈栓塞術(shù)。

3 討論

早期診斷和治療是控制肺結(jié)核最有效的方法。痰涂片抗酸染色是臨床診斷肺結(jié)核最常用的方法，具有簡單、快速、價廉和特異性高等優(yōu)點(diǎn)，但陽性率低、敏感性差，且不能區(qū)分結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌[4]，靈敏度20%～80%[5]，Toman等[6]研究認(rèn)為，臨床中超過50%的肺結(jié)核患者痰涂片為陰性，其認(rèn)為痰菌陰性的原因可能與細(xì)菌負(fù)荷低（低于104菌體/mL）、痰液質(zhì)量不佳（大多為唾液）、涂片質(zhì)量不佳、免疫缺陷、引流支氣管不暢等因素有關(guān)。痰菌陰性的肺結(jié)核患者隱蔽性高，容易漏診和誤診，也是潛在的傳染源，應(yīng)盡早識別；大約超過50%痰菌陰性的臨床疑診肺結(jié)核的患者仍然需要12個月的抗結(jié)核治療[7]。支氣管鏡檢查技術(shù)近年來快速發(fā)展和普及，其在肺結(jié)核診斷中的作用日益受到重視。Ahn等[8]在韓國統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，2005年肺結(jié)核的診斷大多依賴臨床診斷和痰液檢查，分別占49.0%和31.1%，依賴支氣管鏡檢查僅6.6%；而到了2013年，臨床診斷的比例下降至24.7%，依賴支氣管鏡檢查的比例上升至26.7%，與依賴痰液檢查比例基本持平。除氣管支氣管結(jié)核外，支氣管鏡檢查難以通過直接鏡下觀察作出結(jié)核的診斷[9]。但通過直接支氣管鏡檢查技術(shù)如毛刷刷檢、支氣管吸引、支氣管沖洗和BAL、經(jīng)支氣管活檢等，可獲得標(biāo)本以進(jìn)一步作細(xì)菌學(xué)或病理學(xué)檢查等。多種支氣管鏡技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可以提高肺結(jié)核的診斷率，同時也可以對肺部病變進(jìn)行鑒別診斷。Jacomelli等[10]報道286例影像學(xué)懷疑肺結(jié)核痰菌陰性的病例中79%可以通過支氣管鏡檢查明確診斷，確診的疾病包括肺結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌、非特異性炎癥、真菌、隱源性機(jī)化性肺炎等，其中肺結(jié)核占44.0%。本組459例肺部影像學(xué)高度懷疑肺結(jié)核而痰菌陰性的患者中，有82.4%（378例）的患者可以通過支氣管鏡檢查得到最終確診，其中肺結(jié)核占63.0%，其他疾病包括支氣管肺癌、非特異性炎癥、機(jī)化性肺炎、肺部真菌感染、間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病和非結(jié)核分枝桿菌感染。因此，對影像學(xué)高度懷疑肺結(jié)核而痰菌陰性的患者進(jìn)行支氣管鏡檢查具重要的臨床意義。

經(jīng)支氣管鏡毛刷刷檢是支氣管鏡檢查的常規(guī)技術(shù)，操作簡單，容易掌握，在臨床廣泛應(yīng)用。操作時把毛刷套管通過支氣管鏡的工作孔道進(jìn)入支氣管，在直視下插入目標(biāo)區(qū)域，將毛刷的末端推出刷檢。毛刷刷檢后的標(biāo)本可以直接涂片鏡檢，也可送微生物培養(yǎng)。據(jù)Wongthim等[11]報道，毛刷刷檢直接涂片抗酸染色對肺結(jié)核患者診斷陽性率約為50.8%，盧發(fā)勇等[12]報道刷檢涂片的陽性率為56.1%。

BAL在肺結(jié)核的診斷價值已經(jīng)得到肯定，利用BAL液可以進(jìn)行傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢查如涂片抗酸染色或者培養(yǎng)，還可以進(jìn)行一些非傳統(tǒng)的檢查項目，如抗原抗體檢測、ADA、LDH、PCR、γ干擾素釋放試驗、gene-Xpert試驗等[2，13]。BAL的灌洗量，目前仍然沒有統(tǒng)一的規(guī)定，不同研究之間差別也很大，20～150 mL不等[14-17]。按照我們的經(jīng)驗，懷疑肺結(jié)核患者，BAL量不宜過多，總量在40～60 mL較合適，灌洗量過多可引起患者劇烈嗆咳，易引起氣道損傷、鎮(zhèn)靜需求增加，對操作人員也造成一定的威脅，亦可能導(dǎo)致感染播散。對于該問題仍然有待于更加深入的探究。經(jīng)支氣管鏡毛刷和BAL液涂片在臨床懷疑肺結(jié)核痰菌陰性患者中診斷的靈敏度可以達(dá)到57.95%。而BAL液培養(yǎng)，診斷的靈敏度可以達(dá)到79.78%，與有關(guān)文獻(xiàn)報道接近[7]。

經(jīng)支氣管鏡支氣管肺活檢是支氣管鏡檢查中常用的一項微創(chuàng)診斷技術(shù)，除經(jīng)支氣管鏡支氣管黏膜活檢、支氣管肺活檢、針吸活檢外，超聲支氣管鏡引導(dǎo)下針吸活檢（EBUS-TBNA）也得到普遍的應(yīng)用[18]。在本組中行經(jīng)支氣管鏡支氣管肺活檢的病例401例，組織病理診斷為肺結(jié)核152例，診斷肺結(jié)核的靈敏度為56.93%，不如BAL液培養(yǎng)的靈敏度（79.8%）好。但經(jīng)支氣管活檢的優(yōu)點(diǎn)在于可以得出具體診斷，即可以對結(jié)核或其他疾病如腫瘤、肺炎等進(jìn)行甄別而做出診斷。綜合運(yùn)用支氣管鏡檢查的各種手段，包括刷檢、BAL和支氣管活檢技術(shù)，通過涂片、培養(yǎng)和病理組織學(xué)檢查，診斷肺結(jié)核的靈敏度將進(jìn)一步提高。本組459例患者，通過支氣管鏡綜合手段進(jìn)行診斷，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為91.01%、97.46%、97.98%和88.89%。

支氣管鏡檢查的相關(guān)并發(fā)癥較少，主要并發(fā)癥有氣促、氣胸、出血，發(fā)生率比較低，而且大多可控，尚未出現(xiàn)危及生命的重大并發(fā)癥，安全性較好。

綜上所述，對于臨床表現(xiàn)尤其是影像學(xué)表現(xiàn)懷疑肺結(jié)核而痰菌陰性的患者，建議盡可能進(jìn)行支氣管鏡檢查，有條件者應(yīng)進(jìn)行包括毛刷刷檢、BAL、經(jīng)支氣管活檢在內(nèi)的各項檢查手段，可有效提高肺結(jié)核診斷的陽性率。對于不適宜進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡活檢的高危患者，單純的刷檢和BAL也可以得到較高的診斷陽性率。

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