乳腺導管原位癌的現狀與挑戰

張 建 張曉輝

(贛州市人民醫院 南昌大學贛州附屬醫院病理科，江西 贛州 341000)

乳腺癌是女性最常見的癌腫，占女性癌腫的28%，乳腺導管原位癌(DCIS)是非浸潤性乳腺癌，占乳腺癌的10%～25%〔1〕。DCIS具有發展為浸潤性導管癌(IDC)的傾向〔2，3〕，大多數學者認為，DCIS伴微浸潤是IDC發展的一個中間階段〔4〕。DCIS對患者沒有生命危險，但會增加IDC發生的風險。臨床隨訪發現導管內增生性病變與發生浸潤性乳腺癌的危險性相關，普通型導管增生(UDH)是正常人的1.5倍，非典型導管增生(ADH)4～5倍，DCIS為8～10倍〔5〕。DCIS死亡主要原最初診斷DCIS時沒有發現浸潤癌，殘留的DCIS發展為浸潤癌或者乳腺其他部位發生了浸潤癌〔6〕。

1 乳腺癌、DCIS相關概念

WHO將乳腺腫瘤按組織學分為：上皮性腫瘤、肌上皮病變、間葉性腫瘤、纖維上皮性腫瘤、乳頭部腫瘤、惡性淋巴瘤、轉移性腫瘤、男性乳腺腫瘤。上皮性腫瘤主要分為：浸潤性乳腺癌、小葉瘤變、導管內增生性病變、微小浸潤癌、導管內乳頭狀腫瘤、良性上皮增生。導管內增生性病變分為：UDH、ADH和DCIS。

關于DCIS的發生發展，Fitzgibbons等〔5〕在上世紀末提出“多階段發生發展”模式，即正常乳腺上皮細胞→UDH→ADH→DCIS→IDC。多數學者認為此模式代表了乳腺癌發生發展演化的總體趨勢，也有學者認為此模式過于簡單，實際情況要復雜得多且存在不少旁路發展途徑〔7，8〕。乳腺癌是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤〔9〕。DCIS即導管內癌，指異常和(或)異型的導管上皮細胞顯著增生，尚未突破基底膜而僅局限于導管內的腫瘤性增生〔1〕。DCIS屬于非浸潤性癌。

2 DCIS分類、分級與意義

國外學者主要根據細胞核的分級、極化程度、多形性鈣化、多中心性壞死等指標對DCIS進行分類〔10，11〕。我國學者普遍認為可以根據核級及有無壞死的VanNuys組織學分級分類方法將DCIS分為低級DCIS(Ⅰ級)、中級別DCIS(Ⅱ級)、高級別DCIS(Ⅲ級)。按照組織形態結構分為粉刺型、微乳頭型、乳頭型、實性和篩狀型。這種分類對預測DCIS的生物學行為特別是相關的局部復發沒有太大的輔助價值，但可以肯定的是，粉刺型DCIS具有較高的危險性。粉刺型DCIS一般伴有低分化是其危險性較高的主要原因〔7〕。對DCIS的分類盡管沒有公認的標準，但是，越來越多的醫生達成共識：準確判斷級別比判斷形態學改變對疾病良惡性的判定更重要，病理診斷中應報告核級別(低、中和高級別)、有無壞死(粉刺型或點狀型)、細胞極性和結構類型等特征〔12〕。對腫塊范圍小、病理分級較低、無淋巴結轉移的DCIS，臨床醫生更傾向于行單純手術切除或保乳手術治療，術后并不輔以化療或內分泌治療；對于伴有間質內浸潤的DCIS在單純手術切除或保乳手術治療后，根據情況決定是否輔以化療或內分泌治療〔13〕。

3 DCIS病理特征

DCIS的主要病理改變是乳腺導管或終末小葉單位內的上皮細胞受物理、化學、生物因素的影響而導致腫瘤性增生，但尚未突破管壁基底膜向導管周圍間質浸潤，基底膜完整無破損〔14，15〕。臨床表現為可觸及的包塊、病理性乳頭溢液，乳頭Paget病。腫瘤小或呈“隱匿狀態”，早期不易察覺，多因其他病變在切除的乳腺組織內偶然鏡下發現。

3.1低級別DCIS(Ⅰ級) 低級別DCIS由乳腺上皮細胞增生所致，具有導管腺上皮細胞的特征。低級別DCIS的結構異型性具有兩種形式：篩孔及其變形；細胞和細胞核均勻分布。前者體現腫瘤細胞的極化現象，后者反映細胞之間缺乏黏附性〔16〕。細胞學特征：細胞質豐富，嗜酸性；核大小一致，大部分細胞核呈圓形或卵圓形、深染、核方向一致〔17〕；核仁不明顯，核分裂象罕見。細胞學一致性是低級別DCIS細胞的最重要特征，但不是判斷低級別DCIS的唯一標準〔16〕。結構特征：呈拱橋、微乳頭、篩狀及實體型等組織構型排列〔16〕。

3.2高級別DCIS(Ⅲ級) 癌細胞間的特征明顯，細胞間異型性顯著〔16〕。細胞學特征：細胞核大且多形性，含有不規則的染色質，核方向通常不規則〔17〕。結構特征：癌細胞常呈實性片狀生長或伴有不規則腔隙；但也可形成篩孔狀結構、小梁狀結構或羅馬橋結構；有時可形成微乳頭狀結構，甚至僅呈單層或雙層細胞生長；常見細胞黏附性缺失、壞死、核分裂象〔16〕。

3.3中級別DCIS(Ⅱ級) 介于低級別DCIS和高級別DCIS之間。癌細胞增生形成實性片狀結構、篩狀結構及其變形及微乳頭狀細胞簇；中級別DCIS細胞具有惡性細胞學特征，出現篩狀結構及其變形及微乳頭狀細胞簇有助于惡性診斷〔16〕。Ⅰ級和Ⅱ級DCIS生長趨勢相對較慢，Ⅲ級DCIS細胞具有明確無誤的惡性特征〔16〕。目前，主要用病變大小來區分ADH和DCIS，但還沒有廣泛接受的區數值。Page等〔18〕最初提出，具有低級別DCIS的全部特征存在于至少2個獨立的管腔內，才可診斷為DCIS，否則就歸為ADH。隨后Tavassoli等〔19〕提出，具有低級別導管原位癌全部特征但大小<2 mm時應診斷為ADH。最近，Page等〔20〕建議將2～3 mm作為二者的區分數值。必須強調，大小標準僅適合用于ADH和低級別DCIS的區分，中/高級別DCIS應診斷為DCIS，即使病變僅見于一個導管內〔21〕。ADH與UDH的診斷由免疫組化來鑒別，若增生的上皮細胞CK5/6表達陰性則支持ADH，若上皮細胞CK5/6免疫染色鑲嵌樣表達則更傾向于UDH診斷〔21〕。

4 臨床治療

4.1手術治療 法國一項研究〔22〕表明：對病灶<2 cm和>2 cm的DCIS患者，選擇全乳切除術的比率分別是10%和72%。也就是說，病灶大小對于手術方法選擇有參考意義。Lambert等〔23〕建議，腫瘤直徑≥4 cm、多病灶、多中心性、多次切除后仍然復發、術后不適宜化療的患者行全乳切除術；腫瘤直徑≤3 cm且無多中心性病灶患者采用保乳術(BCS)聯合術后化療；對腫塊3～4 cm的患者處于臨界范圍，需綜合多方面因素決定治療方案。

4.2放射治療(RT) 對于適宜RT的患者來說，RT對其疾病的恢復與控制有幫助作用。Houghton等〔24〕研究表明：保乳術后輔助RT與單純行保乳術兩者對比，前者能使DCIS的復發率降低大約50%，保乳術后輔以RT與全乳切除術對比，兩者的療效幾乎相同。Holmberg 等〔25〕研究表明，DCIS患者進行BCS術后聯合放療和單純行全乳切除術的療效差不多。成宏等〔26〕研究表明，BCS術后聯合RT和單純行全乳切除術10年的局部復發率和總生存率比較差異均無統計學意義。張慶德等〔27〕研究表明，將BCS術后聯合RT與乳房全切進行比較，表明兩者在局部復發和遠處轉移率差異均無統計學意義。由此可知，RT可以減少保乳術后復發率，對于需保乳治療者有輔助作用；保乳術后輔助RT與乳房全切療效幾乎相同。但放射對患者有一定的毒副作用，對于無須保乳、不適宜RT患者可以選擇乳房全切術。

4.3內分泌治療 雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的含量可以作為內分泌治療的參考指標。若癌細胞中ER含量高，做免疫組化后ER、PR陽性，內分泌治療療效明顯。三苯氧胺系非甾體激素的抗雌激素藥物，其結構式與雌激素相似，可在靶器官內與雌二醇爭奪ER，三苯氧胺、ER復合物能影響DNA的轉錄，從而抑制癌細胞的生長〔29〕。臨床應用表明，該藥物可降低乳腺癌術后復發及轉移，對ER、PR陽性的絕經后婦女效果尤為明顯。新近發展的芳香化酶抑制劑能抑制腎上腺分泌的性激素轉變為雌激素過程中的芳香化環節，從而降低雌二醇，達到治療的目的，但其長期療效尚未明確，仍需進一步研究。

5 DCIS的預防

在乳腺癌的早期階段，由于 DCIS 起病隱匿，臨床癥狀并不是明顯〔28〕。多是在洗澡或更衣時無意中發現乳房部位有腫塊就診，根據羅小兵等〔29〕對36例 DCIS 臨床及病理分析的研究中發現，我國女性群體對乳腺的保健意識不強，大部分患者是發現乳房部位出現異常包塊尋醫就診。調查顯示隨著乳腺超聲、乳腺鉬靶、乳腺磁共振等影像學技術的應用，DCIS 的檢出率逐漸增高〔30〕。尤其近年來，結合乳腺超聲、鉬靶X線攝片、乳腺磁共振等進行立體定位空心穿刺活組織檢查在臨床上應用逐漸增多，對DCIS的檢出有重要意義。因此，定期檢查對DCIS的早期診斷、早期治療、減少傷殘率和死亡率有幫助作用。

6 DCIS研究現狀與前景

盡管，目前醫護工作者對DCIS的認識有所提高：存在于IDC中的多種遺傳和表觀遺傳變化也在DCIS中存在〔31〕，大部分與浸潤性乳腺癌相關的分子改變在DCIS中早已發生，但還沒有發現與浸潤性癌特異相關的基因，在DCIS發展為浸潤性乳腺癌的過程中，與血管生成、黏附、細胞運動和細胞外基質組成相關的基因可能會發生差異性表達〔32〕。

科研工作者已經證實：由于患病原因的多樣性和DCIS的異型性以及壞死特點，DCIS具有發展為IDC的可能〔33～35〕。但是對于具體的可能性大小的預測指標并沒有達成共識。2010年9月份美國癌癥中心(ACS)和美國國家癌癥研究所(NCI) 組織了一次大規模的會議來討論關于DCIS目前所面臨的醫患溝通、治療方案等方面的問題，并對以后的研究方向提出了建議。事實證明患者、醫護工作者和科研工作者對于DCIS的診斷、治療和并發癥等方面缺少清楚的認識〔36〕。為此，科研工作者開展了乳腺癌癌前病變的研究。癌前病變研究對于DCIS的早期診斷和個性化治療起著重要的作用，癌前病變研究包括：基因改變和上皮細胞異型性改變等研究〔1〕。

因為DCIS具有未發生浸潤及其良好的預后性等特點，一些專家建議將DCIS 中“癌”一詞去掉，這樣可以減輕患者的焦慮〔37〕，焦慮的減輕對患者疾病的恢復和控制有幫助。然而，要想對患者提出更具體合適的個性化治療方案，需要對疾病風險和生物學行為做進一步的預測；疾病生物學行為的不確定性給治療決策帶來戰，對患者疾病的恢復和控制也有影響〔38〕。目前急需通過分子水平對相關生物標記物的研究來評估DCIS進展為IDC的危險性，對DCIS的何種病變會進展為浸潤性病變及浸潤時間做出預測，從而更好地為乳腺癌外科手術方案的選擇提供指導，避免過度治療。