腸道微生態(tài)與代謝性疾病

田 慧 楊 琳 王 娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科 河北省消化病研究所 河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050000)

腸道菌群與其宿主相互作用影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)，它不僅促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)食物消化吸收、調(diào)節(jié)能量平衡、抵御外來(lái)致病菌的侵入，而且促使免疫系統(tǒng)成熟，減少感染和異常的免疫應(yīng)答。近年研究表明腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生〔1～3〕，但其機(jī)制尚未完全明確，本文對(duì)近年來(lái)腸道微生態(tài)對(duì)代謝性疾病影響及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腸道微生態(tài)概述

1.1正常腸道菌群 腸道內(nèi)棲息著大量共生細(xì)菌，在不同部位是不同的，它們共同形成一個(gè)極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)〔4〕。腸道細(xì)菌通過(guò)分泌各種酶，參與食物的消化、吸收及合成部分營(yíng)養(yǎng)素等，參與腸黏膜生物學(xué)屏障的形成，阻止或抑制致病菌、條件致病菌等入侵，并刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，調(diào)節(jié)人體的新陳代謝。胃腸道微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是腸上皮主要能量來(lái)源，同時(shí)影響腸上皮細(xì)胞的分化與增殖〔5〕。乳桿菌可以發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生乳酸，幫助消化吸收，酸化腸內(nèi)環(huán)境，阻止有害細(xì)菌在腸上皮內(nèi)黏附等〔6〕，是目前應(yīng)用最廣泛的益生菌種之一。而擬桿菌具有發(fā)酵碳水化合物、參與多糖、膽汁酸和脂質(zhì)代謝等諸多功能。雙歧桿菌在人體腸道內(nèi)亦較為常見，能夠酸化腸道環(huán)境、抑制腐敗菌和病原菌生長(zhǎng)、為人體提供維生素和氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及刺激免疫應(yīng)答等〔7〕。

1.2腸道微生態(tài)平衡 腸道菌群不是一成不變的，它可隨著年齡、飲食、環(huán)境因素的改變而發(fā)生變化。既受宿主遺傳性的控制，也受宿主所處外環(huán)境的影響，還與飲食密切相關(guān)〔8，9〕。在母體內(nèi)時(shí)胎兒腸道是無(wú)菌的，通過(guò)分娩過(guò)程母親將細(xì)菌傳播給新生兒，也可通過(guò)哺乳期間的母乳途徑影響嬰兒的腸道定植，雙歧桿菌成為腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌。斷乳之后，雙歧桿菌數(shù)量逐漸減少，隨著成長(zhǎng)雙歧桿菌下降，類桿菌、乳桿菌、梭菌等逐漸增多，并開始逐漸建立相對(duì)穩(wěn)定的菌群模式〔10〕。膳食結(jié)構(gòu)的合理與穩(wěn)定對(duì)維持腸道微生態(tài)非常重要。對(duì)于飲食結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的個(gè)體來(lái)說(shuō)，其結(jié)腸菌群構(gòu)成也相對(duì)穩(wěn)定。如某些功能性低聚糖攝入人體后到大腸被雙歧桿菌及某些乳酸菌利用，而腸道有害的產(chǎn)氣莢膜桿菌和梭菌等腐敗菌卻不能利用，促進(jìn)有益微生物的生長(zhǎng)增值，改善腸道微生態(tài)，間接有利于宿主健康〔11〕。

2 腸道微生態(tài)與代謝性疾病

腸道微生態(tài)參與機(jī)體代謝和能量平衡的調(diào)節(jié)，包括與糖類和脂肪代謝相關(guān)的能量攝取、利用和消耗，在某些因素致腸道微生態(tài)失衡的情況下，對(duì)肥胖、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、過(guò)敏反應(yīng)、炎癥性腸病及腫瘤疾病的發(fā)生等具有潛在致病作用〔12〕。

2.1腸道微生態(tài)與肥胖

2.1.1肥胖時(shí)腸道菌群結(jié)構(gòu)改變 早在2004年B?ckhed等〔13〕就通過(guò)向無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)移植普通小鼠腸道菌群引起無(wú)菌小鼠肥胖，表明肥胖產(chǎn)生與腸道菌群存在關(guān)聯(lián)性。2年后又有研究發(fā)現(xiàn)與肥胖相關(guān)的腸道菌群特征，即厚壁菌門與擬桿菌門的比例升高〔1〕。Fei等〔14〕應(yīng)用一株來(lái)自肥胖病人的腸道細(xì)菌，在無(wú)菌小鼠體內(nèi)引起了嚴(yán)重的肥胖和胰島素抵抗，為腸道菌群改變作為病因參與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展提供了最直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。他們還與臨床研究結(jié)合通過(guò)調(diào)整膳食，改善患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，顯著改善了患者的肥胖和慢性病的癥狀。

2.1.2腸道微生態(tài)引起肥胖機(jī)制 腸道菌群可能通過(guò)降低禁食誘導(dǎo)脂肪因子(Fiaf)表達(dá)來(lái)導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。Mandard等〔15〕發(fā)現(xiàn)Fiaf基因過(guò)表達(dá)的小鼠與野生型小鼠相比，體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存下降50%。B?ckhed等〔13〕發(fā)現(xiàn)無(wú)菌小鼠腸黏膜Fiaf表達(dá)高于普通小鼠，將普通小鼠腸道菌群移植至無(wú)菌鼠后，腸道內(nèi)Fiaf表達(dá)下降，體內(nèi)脂肪增加60%。腸道菌群還可通過(guò)脂多糖(LPS)-CD14-Toll樣受體(TLR)4途徑刺激多種炎癥因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生慢性系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗的發(fā)生。Cani等〔16〕發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的小鼠腸道中產(chǎn)LPS革蘭陰性菌增多，血漿中LPS水平升高，引起代謝性內(nèi)毒素血癥并導(dǎo)致肥胖，而持續(xù)給小鼠皮下注射 LPS 同樣能引其上述反應(yīng)，抗生素治療后，小鼠腸道菌群數(shù)量減少，炎癥反應(yīng)減輕，體重減輕，糖耐量改善。CD14基因敲除可以降低由LPS引起的小鼠炎癥狀態(tài)，改善其肥胖程度。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4 基因敲除也能防止高脂飲食所致的肥胖和胰島素抵抗〔17，18〕。Vijay-Kumar等〔19〕發(fā)現(xiàn)，TLR5可能也參與腸道菌群改變導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，TLR5基因缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，并表現(xiàn)出代謝綜合征。此外，腸道菌群還可能通過(guò)大麻素受體信號(hào)通路影響肥胖發(fā)生，Ravinet Trillou等〔20〕發(fā)現(xiàn)大麻素受體1基因敲除小鼠不會(huì)產(chǎn)生高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。Muccioli 等〔21〕發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠結(jié)腸大麻素受體1表達(dá)顯著增加，脂多糖可以使內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，使腸道通透性增加及脂肪儲(chǔ)存增多，并通過(guò)引發(fā)系統(tǒng)炎癥加重肥胖進(jìn)程。

2.2腸道微生態(tài)與2型糖尿病(T2DM)

2.2.1T2DM時(shí)腸道菌群結(jié)構(gòu)改變 T2DM是一種胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞缺陷而形成的血糖升高為主的代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)T2DM時(shí)也存在腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變。Larsen等〔2〕發(fā)現(xiàn)T2DM患者腸道中厚壁菌門和類梭狀芽胞桿菌所占的比例顯著減少，且擬桿菌門/厚壁菌門比例的高低與血糖水平存在關(guān)聯(lián)性。Cani等〔16〕則證實(shí)高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗小鼠腸道內(nèi)厚壁菌、擬桿菌和雙歧桿菌數(shù)量均減少，這些研究都表明T2DM與腸道菌群組成變化相關(guān)。

2.2.2腸道微生態(tài)參與T2DM機(jī)制 肥胖常是T2DM伴隨的前導(dǎo)因素，因此上文中提到腸道菌群引起肥胖的機(jī)制，同樣能增加T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年研究還發(fā)現(xiàn)一種腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFA)，其主要成分是丁酸鹽，可能影響T2DM的發(fā)生。Everard等〔22〕研究表明T2DM小鼠腸道產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌豐度下降；而益生菌干預(yù)后能使細(xì)菌豐度恢復(fù)正常，減輕T2DM小鼠胰島素抵抗。而這種細(xì)菌濃度變化在T2DM患者腸道內(nèi)也同樣存在〔23〕。Yadav等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，(SCFA)能夠通過(guò)促進(jìn)腸黏膜L細(xì)胞分泌胰高血糖素肽-1(GLP)-1來(lái)改善胰島素抵抗及代謝紊亂。Cani等〔25〕證實(shí)T2DM小鼠存在腸道菌群失衡，腸黏膜通透性增加，補(bǔ)充益生菌能增加內(nèi)源性GLP-2產(chǎn)生，改善腸黏膜屏障功能，并改善小鼠代謝紊亂。

2.3腸道微生態(tài)與1型糖尿病(T1DM)

2.3.1T1DM腸道菌群的變化 T1DM是在遺傳易感基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素啟動(dòng)、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以胰島β細(xì)胞損傷為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病。Brugman等〔26〕發(fā)現(xiàn)T1DM大鼠腸道擬桿菌屬數(shù)量增多，而給予其相應(yīng)抗生素處理，能夠降低該大鼠糖尿病的發(fā)病率。Mejía-León等〔3〕發(fā)現(xiàn)新發(fā)T1DM患兒腸道中擬桿菌屬增多，而應(yīng)用胰島素治療能夠減輕T1DM患兒這種腸道菌群變化。King等〔27〕發(fā)現(xiàn)無(wú)菌喂養(yǎng)的非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠糖尿病發(fā)病率明顯增加。

2.3.2腸道微生態(tài)引起T1DM機(jī)制 腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)和腸黏膜通透性影響T1DM發(fā)生發(fā)展〔28〕。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg )是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，forkhead家族轉(zhuǎn)錄因子(Foxp)3是控制Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，Alam等〔29〕發(fā)現(xiàn)無(wú)菌NOD小鼠回腸和結(jié)腸Foxp3表達(dá)降低，腸系膜和胰腺淋巴結(jié)中TH17和Th1 細(xì)胞增多，而Foxp3(+)Treg減少。Peng等〔30〕發(fā)現(xiàn)與野生型NOD小鼠相比，MyD88基因缺失的NOD小鼠有不同的腸道菌群結(jié)構(gòu)，而將該鼠的腸道菌群移植到野生型NOD小鼠腸道內(nèi)，在改變野生型NOD小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)同時(shí)，能同時(shí)導(dǎo)致腸道CD8(+)CD103(+)和 CD8αβT細(xì)胞增多，影響小鼠腸道黏膜免疫系統(tǒng)，延緩TIDM的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽還可直接作用于T細(xì)胞或輔助樹突細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg，而且可以增強(qiáng)Treg的抑制功能〔31，32〕，在T1DM患者，不僅腸道中產(chǎn)丁酸鹽類的菌群減少、小腸樹突細(xì)胞誘導(dǎo)Foxp3+Treg能力亦受損。Neu等〔33〕發(fā)現(xiàn)T1DM大鼠腸黏膜緊密連接蛋白claudins表達(dá)下降，腸黏膜的通透性增高，腸道菌群抗原進(jìn)入體內(nèi)引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，繼而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的破壞〔34〕。Anderson等〔35〕發(fā)現(xiàn)乳酸菌可能通過(guò)提高緊密連接蛋白基因的表達(dá)改善腸黏膜屏障。Louis等〔36〕發(fā)現(xiàn)，與正?；純合啾龋l(fā)現(xiàn)T1DM患兒腸道丁鹽酸的細(xì)菌豐度數(shù)量下降，而丁鹽酸可減少細(xì)菌移位，促進(jìn)腸黏膜緊密連接和黏蛋白的合成，改善腸黏膜通透性〔37〕。

2.4腸道微生態(tài)與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

2.4.1NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。B?ckhed等〔13〕發(fā)現(xiàn)普通小鼠腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌小鼠三酰甘油合成增多，肝細(xì)胞脂肪儲(chǔ)存增多。Le Roy等〔38〕研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的脂肪肝小鼠腸道毛螺菌科和擬桿菌門數(shù)目增多，乳酸桿菌數(shù)量減少，通過(guò)飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠腸道內(nèi)卻并沒(méi)有這種變化，綜上，NAFLD的發(fā)生與腸道菌群存在密切聯(lián)系，腸道微生態(tài)組成的特定變化能夠影響NAFLD發(fā)展。

2.4.2腸道微生態(tài)影響NAFLD機(jī)制 腸道菌群可能通過(guò)增加內(nèi)源性酒精的產(chǎn)生導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，Cope等〔39〕研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠乙醇呼氣試驗(yàn)乙醇水平明顯高于體重輕的小鼠，而經(jīng)過(guò)抗生素處理后，能明顯減少這種內(nèi)源性酒精的產(chǎn)生。NAFLD腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)、代謝增快，最終導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒血癥，進(jìn)而腸道屏障功能受損，腸道細(xì)菌及其各種代謝產(chǎn)物大量易位進(jìn)入腸外器官，過(guò)度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)，并進(jìn)一步加重肝臟損傷，形成惡性循環(huán)〔40〕。有研究證實(shí)門靜脈循環(huán)系統(tǒng)LPS或微生物抗原能誘導(dǎo)肝臟胞質(zhì)炎癥小體的激活，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)肝纖維組織沉積〔41〕，而炎癥小體功能障礙會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)〔42〕。此外腸道菌群還可通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿〔43〕和膽汁酸代謝〔44〕增加NAFLD的發(fā)生。

綜上，腸道微生態(tài)與肥胖、糖尿病、NAFLD存在緊密相關(guān)性，腸道微生態(tài)作為預(yù)防和治療代謝性疾病的新靶點(diǎn)，越來(lái)越引起人類重視，但由于腸道菌群自身的復(fù)雜性，其與飲食和機(jī)體相互作用機(jī)制及參與機(jī)體代謝的確切機(jī)制尚未充分闡明，需要更深入的研究。