白細胞介素-10在多種疾病中作用的研究進展

童章隆 葉 園 張 寧 殷偉麗 李 妍

(吉林醫藥學院臨床醫學院，吉林 吉林 132013)

白細胞介素(IL)-10最先被發現的是其免疫抑制作用〔1〕，IL-10通過抑制輔助性T細胞(Th)1細胞的增殖及γ-干擾素(IFN-γ)等細胞因子的合成，抑制細胞免疫，幫助腫瘤細胞轉移〔2〕和逃避宿主免疫監視。IL-10還具有免疫促進作用，能刺激B細胞增殖分化成漿細胞，起到抗腫瘤的作用，且IL-10作為重要的抗炎因子，對機體的很多免疫應答和炎癥反應都有重要的調節作用〔3〕。本文主要綜述IL-10在多種疾病中的作用。

1 IL-10的主要來源

IL-10是一種由178個氨基酸組成，相對分子量約18 000 kD的多價效性生物因子。最初發現是鼠的Th2細胞分泌的一種獨特的細胞因子〔4〕，隨后發現B細胞、Th1、Th2等適應性免疫細胞均可產生IL-10。樹突細胞、自然殺傷(NK)細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞等固有免疫細胞也可產生IL-10。此外，腫瘤細胞、角質形成細胞和上皮細胞也可產生IL-10〔5〕。

2 IL-10對多種疾病的作用

免疫系統能夠保護機體免受各種病原微生物的侵害。IL-10主要的生物學活性是免疫抑制作用。IL-10作為一種重要的抗炎因子，已被證明能夠抑制所有的促炎性細胞因子的產生〔6〕。同時，IL-10對巨噬細胞、單核細胞及中性粒細胞均具有免疫抑制作用〔7〕。IL-10通過抑制Th1細胞增殖及IFN-γ等細胞因子合成，促進腫瘤細胞增殖，抑制機體的抗炎反應，促使腫瘤發生發展〔8，9〕。IL-10還有免疫刺激作用。Mumm等〔10〕研究發現，IL-10能夠激活CD8+T細胞，有助于腫瘤免疫監視，說明IL-10能促進T細胞發揮免疫刺激作用。在腫瘤環境中，IL-10能下調腫瘤細胞表面主要組織相容性復合物(MHC)Ⅰ類分子的表達〔11〕，消除對后者對NK細胞的抑制作用，激活NK細胞，殺傷腫瘤細胞〔12〕。以上均說明，IL-10具有一定的免疫刺激作用，能破壞髓系來源抑制細胞和調節性T細胞的生長及其功能的發揮，從而抑制腫瘤細胞的生長、增殖和轉移〔13〕。

2.1IL-10對癌癥的作用

2.1.1IL-10對肝癌的影響 原發性肝癌(PHC)簡稱肝癌，是我國常見的惡性腫瘤之一。肝炎-肝硬化-肝癌是肝癌發生發展的三部曲。研究顯示，慢性乙型肝炎及肝癌患者的外周血IL-10水平明顯升高〔14〕，其中重度慢性乙型肝炎患者血清中IL-10水平與慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者和健康人對比均顯著升高〔15〕，提示IL-10與肝癌的發展存在一定的關系。慢性乙型肝炎患者的肝臟內發生炎癥，導致纖維組織增生，引起肝纖維化。肝纖維化主要是由于肝細胞外基質(ECM)代謝平衡失調，合成超過肝細胞降解所導致〔16〕。若不控制肝纖維化，則導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，進一步發展為肝硬化，最終演變為肝癌。肝細胞纖維化是慢性肝病發展成肝硬化、肝癌的必然環節，因此控制或逆轉肝細胞纖維化的發生發展對于防治慢性肝病至關重要。在治療肝纖維化的過程中，IL-10起到了重要的作用。肝纖維化是一個可逆過程，IL-10可通過對肝星形細胞的增殖抑制和促進凋亡作用，減輕和逆轉肝纖維化。此外，IL-10通過抑制肝星形細胞細胞間黏附分子-1的表達，抑制和減輕肝纖維化〔17〕。Yoshidome等〔18〕發現，IL-10還可通過降低核轉錄因子(NF)-κB活性來抑制肝纖維化。Wang等〔19〕發現IL-10能夠阻礙ECM合成而抑制肝纖維化，提示IL-10可能會成為一種治療肝纖維化的新型藥物。

2.1.2IL-10對肺癌的影響 肺癌是世界上最常見惡性腫瘤之一，常發生于支氣管黏膜上皮組織，亦稱支氣管肺癌。隨著我國社會經濟的飛速發展，城市化、工業化進程的不斷加快以及居民生活方式的急劇轉變，肺癌在我國的發病率呈明顯上升趨勢〔20〕。研究顯示，在非小細胞肺癌(NSCLC)患者的外周血中，IL-10水平隨臨床分期增加及腫瘤轉移程度增高而升高〔21〕，且肺癌患者均呈現Th2型優勢的免疫反應狀態〔22〕。肺癌晚期患者的外周血中可檢測到CD4+、CD5+與IL-10呈負相關〔23〕，與IL-10的生物作用相一致。研究發現，IL-10基因啟動子區中存在(-592C/A和819C/T)兩個多態性，與一般人群患肺癌的風險顯著相關〔24〕。在NSCLC的發生發展過程中，IL-10(-592C/A)多態性位點可能會對NSCLC的易感性產生一定影響〔25〕。而IL-10與轉化生長因子(TGF)-β1共同作用能使腫瘤灶成為免疫赦免區域，導致腫瘤免疫逃逸的發生〔26〕。

2.1.3IL-10對腸癌的影響 腸癌是指發生于腸道的癌病類疾病，是胃腸道中常見的惡性腫瘤，以結腸癌、直腸癌等多發。對大腸癌患者腫瘤微環境的分析表明，IL-10基因的表達與腫瘤的分期相關〔27〕。有研究顯示，在腸癌的發生發展過程中Th1/Th2的平衡是關鍵，當平衡向Th2方向漂移，患者的病情加重〔28〕。這些發現與IL-10抑制Th1的生物作用相符合，也說明IL-10在腸癌的發生發展中發揮重要作用。IL-10作為一種雙效性因子，不僅能促進腫瘤的發展，還能治療腫瘤。Akdis等〔28〕發現同一區段的不同IL-10基因型在結腸癌中發揮不同作用，其中rs1800872AC基因型可減少患腸癌的風險。同時，研究發現IL-10是有氧訓練治療腸癌的關鍵因素〔29〕。

2.2IL-10對系統性紅斑狼瘡(SLE)的影響 SLE是一種與多種因素有關的嚴重危害健康的自身免疫性疾病。有研究顯示，SLE患者外周血CD19+CD5+B細胞數量降低，而IL-10水平升高，且隨著病情活動程度的加劇，外周血CD19+CD5+B細胞及IL-10水平變化更明顯〔30，31〕。Crispin等〔32〕通過實驗發現，緩解期的SLE患者血清IL-10水平顯著低于正常對照組；何水明〔33〕報道，SLE活動組血清IL-10水平均顯著高于穩定組和對照組。上述結果提示，病情程度不同的SLE患者體內的IL-10水平不同，且可能呈正相關。也有研究發現，IL-10通過誘導T細胞高表達凋亡基因相關產物/Fas受體(Fas/FasL)，參與了SLE患者CD4+T細胞凋亡的免疫調節，且SLE患者異常增高的IL-10很可能通過Fas/FasL途徑促進了T細胞，尤其是CD4+T細胞亞群的凋亡〔34〕。IL-10可刺激SLE患者外周血單個核細胞(PBMC)產生抗dsDNA抗體，dsDNA抗體又可刺激PBMC產生IL-10，使IL-10水平進一步升高，加速病情的發展。在研究IL-10基因啟動子區域時，劉佳婧等〔35〕發現，IL-10啟動子區域的-592(A/C)、-1082(A/G)位點多態性可能與SLE的易感性相關，但是有種族人群的差異。由此可見，IL-10在SLE疾病發展過程中的作用較為復雜，且可作為評價SLE活動性的指標。

2.3IL-10對哮喘的作用 支氣管哮喘也稱哮喘，是嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的一種慢性呼吸道疾病〔36〕，其主要免疫學發病機制是輔助性T淋巴細胞亞Th1/Th2比例和功能失衡〔37〕。研究顯示，支氣管哮喘患者血清中的IL-10水平明顯升高〔38〕。梁曉燕〔39〕研究發現，哮喘緩解期患者血清中IL-10水平高于哮喘急性發作期患者及健康對照組。而陳天宇等〔40〕研究發現，哮喘患者的IL-10水平低于健康組，且IL-10水平隨著病情的嚴重程度增加呈遞減趨勢。根據不同的研究結果可推測，IL-10水平變化與哮喘分期有關聯。另有研究結果顯示，哮喘急性發作患者血清中的免疫球蛋白(Ig)E水平升高〔41〕。吳紅梅等〔42〕發現血清IgE水平越高，哮喘急性發作次數越多。根據以上研究，可發現IL-10水平的降低和IgE水平的升高具有相關性。有研究顯示，哮喘的發生發展和體內CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)的數量有關，后者數量不足會導致免疫抑制功能下降，從而對Th2的抑制效果減弱，使Th2分泌的細胞因子增多，使得IL-10的水平升高〔43～45〕。這些結果與哮喘免疫學主要發病機制相一致。

支氣管哮喘作為一種慢性呼吸道炎癥性疾病，機體中的IL-10可通過抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等產生促炎因子，加重其炎癥反應〔46，47〕。在研究IL-10的抗炎作用過程中發現，IL-10的基因多態性與哮喘之間存在關聯，IL-10基因-627位點被發現與特發性哮喘相關〔48〕，參與哮喘病的免疫調節；而IL-10基因rs1800871和輕度哮喘相關〔49，50〕；也有研究報道IL-10(-1082G/A，-819G/T和-592A/C)的多態性與IL-10的自身產生有關〔51〕。提示IL-10的基因多態性決定了其在哮喘發病過程中功能的復雜性。

2.4IL-10對心臟病的影響 心臟病包括風濕性心臟病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、冠心病、心肌炎等多種心臟疾病。在風濕性心臟病患者的外周血中發現CD25+、CD4+Treg細胞水平降低，同時伴有IL-10水平降低。IL-10水平的降低，體內各種炎性因子的持續增加，機體長期處于損傷再修復的過程，使心臟瓣膜開始病變，最終導致心臟瓣膜病〔52〕。急性冠脈綜合征的IL-10水平明顯低于健康組〔53〕。研究發現，常規條件下IL-10缺陷的小鼠動脈粥樣硬化(AS)敏感性增高，是野生型的30倍〔54，55〕。IL-10缺乏時，Th1細胞的免疫應答增加，AS斑塊的面積增加，AS斑塊處的蛋白水解酶及促凝血活性也明顯增加〔56〕。由此可見，IL-10的免疫抑制作用防止了AS的發生〔57〕。同時，研究表明，IL-10水平升高與胸部疼痛和輕度至中度冠狀動脈病變相關，有利于提高患者的長期預后水平〔58〕。研究顯示，在利用手術方法治療心臟病后，患者血清中IL-10水平均比術前有所降低〔59，60〕。在心臟移植術后，IL-10基因轉染對心臟移植排斥反應有較強的免疫抑制作用，可明顯延長移植心臟的存活時間〔61〕。

綜上所述，IL-10作為一種多效性生物因子，在許多人類疾病病程中發揮重要作用，其濃度水平的變化有助于預測患者病情發展狀況，進而制定科學的治療方法促進患者康復。IL-10基因位點的多態性決定了其功能的多效性，但目前缺少對疾病與IL-10基因位點相關性的明確研究，而對其參與調控疾病的發生發展的深入研究，將為許多疾病的治療提供新思路及新方向。