老年非酒精性脂肪肝研究進展

劉國旺 唐克誠 (天津市第二人民醫院，天津 300192)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發病率呈逐年升高的趨勢，NAFLD是以肝臟脂肪異常積累為特征，進而引起肝臟脂肪變性的一種臨床綜合征。胰島素抵抗和遺傳易感性與其發病關系密切〔1〕。NAFLD和高血壓、糖尿病、脂代謝異常、胰島素抵抗和肥胖等因素密切相關〔2〕。老年患者存在肥胖、代謝異常及年齡比較高的特點，成為NAFLD高危人群。NAFLD是代謝綜合征的肝臟異常的表現〔3，4〕。老年患者活動比較少，加上飲食結構的變化和生活水平的改善，體內脂肪的含量不斷增加，血清中血脂水平增加，增加NAFLD的發生概率〔5〕。中國4 226名(＞60歲)成人隊列組和3 145名從同一隊列隨機選擇的較年輕的對照組(＜60歲)的病例對照研究可見，老年人 NAFLD患病率(26.7%)高于非老年人(22.8%)，老年男性和女性之間相近(26.6%比 27.0%)〔6〕。

1 NAFLD的概念

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD包含以下階段:單純脂肪變性、脂肪性肝炎、肝臟纖維化、肝硬化。肝臟活組織檢查是診斷NAFLD的金標準。輕度:肝臟含脂肪5%～10%或光鏡下每單位面積1/3～2/3的肝細胞脂肪變，細胞內空泡少而小，或在中央靜脈周圍出現大空泡;中度:肝臟含脂肪10%～25%或光鏡下每單位面積見2/3以上肝細胞脂肪變，呈彌漫性，空泡大而多;重度:肝臟含脂肪25%～50%或光鏡下幾乎所有肝細胞均發生脂肪變性〔7〕。代謝的失衡和非酯化脂肪酸流入肝臟增加，是導致NAFLD的主要機制。三酰甘油的積累誘發第二階段的發生，包括氧化應激、前炎性因子的釋放和內質網應激，進而引發肝臟的纖維化和肝細胞的凋亡〔8〕。NAFLD是一個復雜的肝臟疾病，涉及脂質積累、胰島素抵抗、氧化應激、線粒體功能不良、炎癥、內質網應激和鐵代謝等〔9〕。

2 老年NAFLD的發病機制特點

2.1 NAFLD與胰島素抵抗 胰島素是一種多效性激素，可以調節多種細胞的功能、刺激糖的轉運及調節細胞生長、能量平衡和基因的表達，并能抑制脂肪組織的脂解作用。胰島素抑制脂肪組織的脂解作用，使血循環中非酯化脂肪酸減少，在NAFLD和其他疾病引起的胰島素抵抗中，高胰島素血癥(胰島素抵抗有關)可以誘導膽固醇調節元件結合蛋白(SREBP)1c上調，抑制β氧化導致脂肪在肝臟沉積。與NAFLD有關的分子物質干擾胰島素信號通路的級聯反應而加重胰島素抵抗。老化后骨骼肌嚴重的胰島素抵抗也許能促進NAFLD的發生進展，相比年輕群體，老年群體的肌肉糖原合成下降45%(P＜0.007)，肝臟脂肪的再合成率(14.5%±1.4%)比年輕人(6.9%±0.7%)高出2倍(P=0.000 15)，空腹血三酰甘油(1.19±0.18)mmol/L顯著高于年輕人〔(0.74±0.11)mmol/L，P=0.02〕，進食后大約增高3倍(P＜0.005)〔10〕。動物模型研究中，增強激活的蛋白激酶(AMPK)活性可引起乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1、2失活，脂質氧化增加、二酰甘油水平及蛋激酶Cε活性降低，從而使肝臟免受飲食誘導的胰島素抵抗〔11〕。NAFLD存在炎癥反應，可產生許多炎癥標志物，例如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、C反應蛋白。伴有NAFLD患者比那些肥胖但不伴有肝臟脂肪變性的人群更容易發生胰島素抵抗，血漿C反應蛋白水平也更高。白細胞介素6還可通過信號轉導及轉錄激活因子信號途徑抑制細胞因子信號抑制物(SOCS)的表達〔12〕。

2.2 NAFLD與飲食 脂肪酸的種類與NAFLD的發病機制有關。反式脂肪酸在脂肪變性中起重要作用，反式脂肪酸水平增加與低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平升高相關，但目前尚缺乏反式脂肪酸能促進NAFLD患者肝損傷的資料。而單不飽和脂肪酸可通過降低低密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值，而抑制血脂形成〔13〕。不適當的飲食可能會導致肝臟炎癥反應，用高膽固醇飲食喂養小鼠，建立高脂血癥模型小鼠，可以觀察到小鼠肝臟發生了脂肪變性并伴有嚴重炎癥反應，普通高脂飲食組則僅表現為脂肪變性〔14〕。有研究認為，肝臟炎癥與血漿中極低密度脂蛋白膽固醇水平升高有關，降低飲食中極低密度脂蛋白膽固醇水平可預防肝臟炎癥〔15〕。在NAFLD膳食模型中，核受體組成型雄烷受體的激活導致了肝臟炎癥和纖維化，雄烷受體陰性動物則僅表現為脂肪變性增加〔16〕，表明在細胞水平上，雄烷受體的激活能降低脂質過氧化和脂肪性肝炎的發生。膳食高糖類也與炎癥有關，在健康成人和動物中，高糖攝入(包括過多的果糖攝入)與三酰甘油水平的增加有關〔17〕。生活方式和飲食習慣是導致微生態年齡相關變化的主要因素。老年患者低質量的飲食，活動的限制、藥品消費的增加(特別是抗生素和質子泵抑制劑)、與年齡有關的神經退行性疾病等均可導致腸道蠕動減少，導致有害細菌過度生長和后續營養及維生素吸收障礙，最終將改變腸道菌群的組成〔18〕。從肝臟的解剖位置來看，肝臟70%的血供來自大腸回輸到門靜脈的血液，它是防御腸源性抗原(如細菌和細菌副產物等)的第一道防線，也最易暴露在腸源性刺激下〔19〕。脂肪肝與脂肪性肝炎和小腸細菌過度生長有關，后者能增加腸道通透性〔20〕。

2.3 老年肝臟的功能 用磁共振成像測量人體器官，發現活體中肝臟重量與年齡呈負相關(P=0.001)，肝臟每年可下降0.003 kg〔21〕。老年人的營養不良狀態往往會加重器官重量的下降。營養不良的老年人，其心肝腎的實質細胞減少，細胞內糖原成分減少(容易發生低血糖)，間質內脂肪組織體積也下降，但肝細胞內脂滴明顯增加，所以營養不良是NAFLD的又一重要因素。隨著增齡，肝功能呈下降趨勢，特別是白蛋白濃度下降明顯，而膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇和膽紅素均隨年齡而升高，谷氨酰轉移酶沒有顯著關聯〔22〕。老年人肝臟藥物清除率降低很大程度上由肝臟體積和血流減少引起〔23〕。肝細胞減少和細胞的脂肪變性縮小了藥物代謝的空間，此外肝臟內藥物代謝酶活性降低也是原因之一。脂肪細胞中的脂肪酸結合蛋白可以引發代謝性炎癥，65歲以上老年人血清脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白與體脂率、總膽固醇、血清三酰甘油、紅細胞脂肪化正相關，與肝脂肪化負相關〔24〕。

3 老年NAFLD的治療

3.1 生活方式的改變 生活方式的改變是被普遍推薦的一線方法，低熱量飲食和增加體力活動的生活方式改變是治療肥胖癥的主要方面，運動、飲食控制聯合藥物治療能減少肥胖老年人的肝內脂肪成分且提高胰島素敏感性，并可能改善自主神經功能紊亂。在不影響心功能、安全的前提下，任何形式的運動對身體都有益。食物的種類不宜過分限制，強烈建議老年NAFLD患者的飲食均衡。應當避免通過嚴格限制熱量的攝入而快速減輕體重，因為這樣會損害肝功能。減體重應以6～8個月減少總體質量的10%為宜〔25〕。而且在腸道內植入多種益生菌，短期內能夠阻止谷氨酸誘導肥胖鼠NAFLD發生〔26〕。富含益生菌的酸奶有望能夠提高老年人的腸道健康〔27〕。

3.2 藥物治療 格外注意藥物不良事件的發生，同時考慮患者個體多種疾病和多重用藥間的聯系，避免多重用藥、藥品不良反應的風險。血脂異常的NAFLD患者通常需要積極處理。他汀類是用于心血管疾病初級預防和二級預防的藥物，對老年NAFLD患者也是非常安全的，小樣本數據都表現出NAFLD肝組織學益處的有限證據。他汀類藥物可降低其心血管事件，也可能對門靜脈高壓和肝癌的化學預防有潛在的益處。但對于NAFLD導致谷丙氨酸轉移酶升高的患者，要慎用他汀類藥物。二甲雙胍除了對胰島素抵抗的有益作用，它對血清轉氨酶只有少許效果，并不能改善NAFLD者的肝臟組織學。因此，二甲雙胍不適用于非糖尿病NAFLD患者，且禁用于腎臟損害者。格列酮類是目前的指南推薦的適用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的治療用藥(如吡格列酮)，但吡格列酮能增加皮下脂肪庫和體重，還能增加充血性心臟衰竭、骨折和膀胱癌的風險，限制了其在老年人中的臨床應用〔28〕。血管緊張素受體阻滯劑改善血清肝酶水平和NAFLD的組織學特征。然而，還需要大規模的臨床試驗來證實這些結果〔29〕。氧化應激在NAFLD患者中也是一個普遍事件，可促進肝損傷和后續的炎癥、纖維化和肝硬化，為避免肝臟氧化應激的損害，不同的抗氧化物在動物和人類模型中被研究〔30〕，水飛薊賓等藥物不良反應較少。