腦卒中流行病學及與性激素的相關性

秦莉花 黃 娟 李 晟 譚玉婷 廖 君 吉彬彬 葛金文 (湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208)

腦卒中(中風)有較高的發病率、致殘率及復發率。2012年世界衛生組織報告顯示，腦卒中是世界范圍內僅次于冠心病與癌癥的第3位死亡原因，目前是在我國致殘率第一、致死率第二的高發疾病。2010年美國人口普查數據顯示65歲以上人口占美國總人口13%，其中女性占56.9%〔1〕;2013年統計我國60歲以上的老年人口占總人口的比例已經超過15%，總數超過2億，65歲以上人口占總人口的比例已經達到10%;2020年60歲以上人群占近19%，65歲以上占近13%。隨年齡的增加腦卒中發病率明顯增加。腦卒中在不同性別之間存在差異，有研究報道日本不同性別的腦卒中患者之間首次發病的年齡、疾病程度、危險因素、恢復情況均存在差異〔2〕，也有學者〔3〕認為這些差異與激素的水平密切相關。本文從腦卒中的流行病學、與性激素相關性著手進行闡述。

1 流行病學特點

1.1 發病率

1.1.1 腦卒中的發病率逐年上升，其中以缺血性腦卒中為主 全球每年有3 300萬人發生腦卒中，其中缺血性腦卒中約占87%〔4〕。在發達國家和某些發展中國家，缺血性腦卒中發生比例增加，出血性腦卒中發生比例下降〔5～7〕。2010～2011年伊朗腦卒中的流行病學結果顯示305例腦卒中患者男性占43.6%、女性占56.4%;缺血性腦卒中占88.2%、出血性腦卒中占11.8%〔8〕。中國天津首次腦卒中患者中缺血性腦卒中占73.1%、腦出血患者24.7%、其余為蛛網膜下腔出血等;在年齡標準化后，1992～1998年、1999～2005年、2006～2012年每10萬人缺血性腦卒中發病數分別為83.9、135.3、238.0人;每年腦出血、缺血性腦卒中分別增加4.9%、7.3%;45～64歲男性患者兩種類型腦卒中發病率顯著增加〔9〕。以上文獻提示腦卒中中以缺血性腦卒中發病率、年增長率最高。

1.1.2 不同年齡、性別之間發病率不同

1.1.2.1 不同年齡階段腦卒中發病率 45～64歲的人群腦卒中顯著增加，出血性腦卒中整體發病率增加2.9倍，缺血性腦卒中增加2.5倍〔9〕。年齡超過65歲者缺血性腦卒中發病率整體年增加6.2%，而腦出血患者發病率不變〔9〕。這提示腦卒中發病率隨年齡的增加而升高，且缺血性腦卒中發病率增加更明顯。

1.1.2.2 不同性別間腦卒中發病率 隨年齡的不斷增加，男性和女性腦卒中的發病率逐漸升高，男性腦卒中的發病率是女性的1.25倍〔10〕，2013年全球男性缺血性腦卒中發病率(132.77人/10萬)高于女性(98.85人/10萬)〔11〕。45～64歲人群腦卒中顯著增加，其中男女性出血性腦卒中發病率分別增加6.8、1.4倍，缺血性腦卒中發病率分別增加2.4、2.7倍〔9〕。年齡超過65歲男、女性缺血性腦卒中患者年發病率分別增加5.1%、7.4%〔9〕。這提示男性出血性腦卒中年發病率增加高于女性，缺血性腦卒中女性高于男性。

Reeves等〔12〕研究結果顯示40～75歲女性比男性腦卒中風險低，75歲以上女性腦卒中的風險比男性高50%，這與 Lopez等〔13〕研究結果相似，曼哈頓北部女性腦卒中患者發病率超過75歲才與男性相當。但也有不同觀點，瑞典和牛津的研究表明55～74歲女性比男性腦卒中的發病率低，85歲以上女性發病率高于男性〔14〕，這與文獻觀點一致，55～64歲男、女腦卒中發病率比為1.25，65～74歲為 1.25，75～84歲為 1.07，85歲及以上是 0.76〔2，14，15〕。在老年人群中女性比男性更容易患腦卒中〔16〕。這提示男性發病率高于女性，隨年齡的增加，不同性別之間的發病率差異縮小，這種差異可能是老年男性睪酮水平逐步下降的結果，超過某一年齡階段女性發病率反而超過男性，也可能與女性的壽命比男性長有關。

還存在不同的調查結果，Dehlendorff等〔17〕研究結果顯示2003～2012年丹麥79 617例60歲以上腦卒中患者，女性比男性有更嚴重的腦卒中風險，65歲以上老年男性的風險逐漸增加，70多歲男性的風險更明顯(＞15%)。甚至也存在不同的結果，NHANES研究表明1999～2004年45～54歲女性是同齡男性腦卒中的2倍〔16〕，中年女性腦卒中的發病率增加也可能是由于妊娠相關的生理及血流動力學變化，產婦的年齡也增加。

1.1.2.3 絕經前后女性腦卒中的發病率 絕經后的女性是腦卒中最高風險人群的代表〔18〕。流行病學研究顯示，絕經前女性缺血性腦卒中的發生率和死亡率比經歷自然絕經或手術導致絕經的女性低〔19，20〕。流行病學研究顯示在較早的年齡(42歲)自然絕經女性缺血性腦卒中的風險高〔21〕，這可能與較早進入更年期加速動脈粥樣硬化有關〔22〕。

1.2 臨床表現

1.2.1 不同的發病部位腦卒中的癥狀不同 不同部位其臨床表現不同，右半球局部缺血性腦卒中患者積極情緒反應占主要地位，左大腦半球局部缺血性腦卒中患者中負性情緒反應占主導地位〔23〕。右半球缺血性腦卒中患者在言語表達的喜悅、憤怒和悲傷的基本頻率變化很少，在表達喜悅頻率變化、喜悅和憤怒聲音的強度缺血病變部位在皮質比皮質下更受限制〔24〕，這提示在情感韻律方面缺血病變部位在皮質比皮質下有更嚴重的受損。腦卒中部位不同其治療結果也不同，且男女有別。右半球腦卒中男性是女性的1.54倍，其比女性更能獲得0～2分改良Rankin量表評分;右半球腦卒中的女性是左半球腦卒中的0.72倍，且右半球腦卒中的女性較少能獲得0～2分評分;相反，右半球腦卒中男性患者是左半球腦卒中的1.35倍，前者更能獲得0～2分評分〔25〕。這提示男性以右半球腦卒中為主，女性以左半球腦卒中為主。

1.2.2 不同性別腦卒中患者神經功能情況 在一項研究中，腦卒中后3個月，13%的女性患者進行9項輔助活動，而男性患者為28%;6個月后能操作這些輔助活動女性患者為18%、男性患者為34%〔26〕。男性腦卒中患者Barthel指數評分高于女性〔27〕，這種性別差距不僅存在，且隨時間的推移更明顯，腦卒中后12個月女性患者表現更低的Barthel指數〔28〕。缺血性腦卒中幸存者6個月后殘疾女性為34%，而男性為16%〔29〕;兩性治療結果的差異與 Silva等〔30〕結果相似。急性缺血性腦卒中老年女性患者腦卒中后3和12個月有更嚴重的腦卒中狀態和更壞的結果〔31〕。這提示女性殘疾比例比男性高，且老年女性患者更嚴重，女性患者的神經功能改善比男性患者差。

45～64歲患者5年復發性腦卒中男性發生率為10%、女性為20%，65歲及以上復發性腦卒中男性為20%、女性為25%〔32〕。這提示復發性腦卒中女性發生率高，且隨年齡的增長其發生率越高。

1.2.3 不同性別患者的死亡率 根據疾病控制和預防中心調查結果顯示，2008～2010年，在美國腦卒中死亡占潛在可預防死亡的33%〔33〕。美國腦卒中患者死亡中女性約占60%〔4〕;且文獻認為大于60歲的人群，腦卒中是女性死亡的第二大原因〔34〕。由此可知，女性腦卒中患者的死亡率高于男性患者。

2 性激素與腦卒中的相關性

2.1 雌激素與腦卒中相關性

2.1.1 雌激素與腦卒中相關性的實驗研究

2.1.1.1 雌激素作用時間不同效果不同 體外實驗中，PC12細胞在缺乏氧和葡萄糖(OGD)情況下，OGD誘導的細胞死亡能被1 nmol/L的17β-雌二醇(E2)阻止〔35〕。小鼠卵巢切除或性激素損失后立即給予E2有顯著的神經保護作用;但如果替代治療延長幾個月，E2升高炎癥標志物(如細胞因子和趨化因子)，不能阻止組織損傷〔36〕。研究結果表明，切除卵巢術后成年雌性動物有嚴重的缺血性損傷，給予較低和較高劑量的E2能明顯減輕缺血性損傷〔37〕。然而，研究表明17β-E2長期治療的雌激素長期缺乏動物模型中反而有更嚴重的缺血性損傷〔38〕。故雌激素治療的結果不一致，這可能與雌激素治療的時機有關〔36〕。

2.1.1.2 雌激素對老年雌性鼠的神經保護 老年對照組小鼠(22月齡)表現比成年去勢小鼠更嚴重的缺血性損傷，這可能是由于其他生理變化導致老年小鼠缺血的耐受能力下降。且結果顯示E2在老年小鼠沒有表現出神經保護作用，這與先前的研究〔39〕一致，E2在24月齡鼠和長期缺乏雌激素鼠全腦缺血損傷中無法發揮神經保護。外源性雌激素治療對老年雌性小鼠沒有神經保護作用〔39〕。這提示老年雌性小鼠腦損傷更重，且雌激素對其神經功能無保護作用。

2.1.1.3 雌激素對雄性鼠腦缺血的作用 雌激素對雄性腦缺血模型也有保護作用。雄性動物腦卒中模型立即給予雌激素治療能降低雄性動物的腦損傷〔40，41〕。雄性Wistar大鼠經過60 s的大腦中動脈閉塞(線栓法)，缺血發生后 4 h給予最佳濃度 E2〔(45.6±7.8)pg/ml〕和巴多昔芬〔BZA，(20.7±2.1)ng/ml〕維持到實驗結束(24 h)。缺血再灌注24 h后，在溶媒對照組、E2組、BZA組之間動物的神經功能檢查沒有顯著差異;相反E2和BZA治療組均明顯降低總梗死體積，BZA的作用主要在皮質區，E2的作用主要在皮質下。研究結果表明雌性大鼠生理血漿E2水平在缺血急性期的雄性大鼠中起到神經保護作用;BZA在臨床相關的血漿水平模仿E2的神經保護作用〔42〕。

這種差異可能是由于研究中使用的動物和實驗模型不同。長期雌激素的缺乏是手術絕經極好的模型，也被用來作為一種自然絕經模型。然而，模型一般是用年輕的動物，因此可能無法完全概括或預測發生在自然衰老的動物變化〔37〕。

2.1.2 雌激素與腦卒中相關的臨床研究 盡管有基礎實驗證據表明性腺激素在腦卒中模型中有保護作用，但臨床試驗卻未能將E2的神經保護作用轉化為一種可行的治療腦卒中的藥物〔43〕。E2治療腦卒中不僅未能達到保護作用，還有臨床試驗甚至表明絕經后女性接受雌激素治療的患者更容易患腦卒中〔43〕。

他莫昔芬(TAM)是一種選擇性雌激素受體調節劑，增加乳腺癌婦女的靜脈血栓栓塞的風險，meta分析結果顯示TAM治療乳腺癌患者，其缺血性腦卒中風險增加82%和腦卒中的風險增加29%〔44〕。美國的女性健康倡議(WHI)從最常用的絕經后激素治療的試驗行簡要回顧，女性給予雌激素-孕激素聯合激素替代療法(HRT)〔雌激素(CEE)+醋酸甲羥孕酮(MPA)〕、CEE藥物后腦卒中總體風險分別增加37%、35%;自愿性使用CEE+MPA或單獨CEE治療后缺血性腦卒中的風險比分別為 1.44、1.55〔45〕。WHI對 93 676 名絕經后女性進行臨床隨機實驗，結果顯示65歲以上女性患者單獨雌激素或聯合孕激素治療導致發生缺血性腦卒中約50%的超額風險和老年癡呆癥76%的超額風險，激素治療對腦卒中和癡呆有高風險〔46〕。以上結果提示雌激素的治療增加了腦卒中風險，缺血性腦卒中更明顯。

另有臨床試驗結果顯示，約23%老年婦女大腦由右到左靜脈分流可能通過促進反常栓塞而增加缺血性腦卒中風險;分流易出現在隱源性腦卒中患者中，相對已知原因的腦卒中患者，兩者分流的比例為63%、19%;絕經后女性存在大腦靜脈由右向左分流者，其中沒有使用HRT的女性與正使用HRT的女性比例相似(14%vs 20%);然而，隱源性腦卒中患者中使用HRT的比例是沒有使用HRT患者的靜脈分流1.5倍(82%vs 56%)，提示HRT可能通過促進大腦由右向左分流靜脈血栓增加缺血性腦卒中的風險〔47〕。

2.2 孕激素與腦卒中的相關性 孕酮作為神經保護劑防止或減少神經元的損傷和死亡。孕激素可轉化為活性代謝物孕烯醇酮，它本身具有神經保護特性〔48〕。孕酮和孕烯醇酮能夠抑制炎癥介質表達的關鍵，包括白細胞介素-1β、轉化生長因子-β2和一氧化氮合酶2〔48～50〕。腦水腫是腦卒中后的發病率和死亡率的一個重要因素，在實驗研究中，孕酮已被證明能減少腦卒中后水腫的形成〔51〕。孕酮可能通過穩定血腦屏障〔52〕、調節水通道蛋白〔53〕、降低星形膠質細胞和流通內部神經元〔54〕等途徑減輕腦水腫。

2.2.1 孕激素對老年雌性缺血模型的影響 局部缺血發病前孕激素干預中老年雌性大鼠對腦缺血的皮質梗死體積沒有任何影響，但孕激素結合雌激素干預的雌性大鼠能減少腦缺血的皮質梗死體積〔55〕。Atif等〔56〕研究顯示孕激素和維生素的聯合治療實驗性缺血性腦卒中比單藥治療更有效。而其他研究表明，孕激素干預能減輕老年雌性大鼠對腦缺血的皮質梗死體積;在缺血(短暫性大腦中動脈阻斷后)48 h后孕激素能明顯減少老年雌性鼠的病變體積，但對神經系統沒有作用〔18〕。這提示孕激素能減少老年雌性缺血性模型的病變體積，但對神經無明顯的保護作用。

2.2.2 孕激素對去卵巢缺血模型的影響 孕酮對樹突棘密度有一個雙相的影響，孕激素治療卵巢切除后動物，開始2～6 h增加樹突棘的密度，促進了神經元間信息傳遞，神經元功能加強;但隨后樹突棘密度下降更快〔57〕。去卵巢小鼠缺血48 h后孕激素治療對病變體積沒有作用，但能改善神經功能;運動功能評估中，孕激素治療后去卵巢小鼠腦缺血7 d時無運動障礙;而溶媒處理組有明顯的運動功能障礙〔58〕。

2.2.3 孕激素對雄性缺血模型的影響 孕激素對雄性大鼠的腦缺血也有改善作用。腹腔注射孕激素(8 mg/kg)能有效減少老年雄性腦缺血大鼠病變體積和改善功能結局〔59〕。孕酮(8 mg/kg)能顯著降低雄性大鼠缺血再灌注后24、48、72 h的神經功能缺損程度〔59〕。

2.3 睪酮與腦卒中的相關性 研究表明低雄激素水平與死亡有關，特別是心血管疾病〔60，61〕。睪酮與許多因素(如血糖、血壓、血脂、胰島素抵抗、炎癥因子和血管張力)可能影響腦卒中患者急性狀態的重要功能和疾病過程中的有關因素〔62〕。內源性睪酮水平非常低與男性發生缺血性腦卒中的高風險相關〔63〕，與其體重、血壓密切相關〔64〕，但內源性睪酮水平與女性缺血性腦卒中無關。但也有研究存在不同的觀點，睪酮產品的使用能增加腦卒中的風險〔65〕。甚至有研究認為，有性腺功能減退的男性患者沒有睪酮補充治療者比接受睪酮治療者死亡率增加，但在深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、短暫性腦缺血發作、腦血管意外的患病率沒有差異〔66〕。由以上可知，內源性睪酮水平低與腦卒中有關，但外源性睪酮作用后其與腦卒中的相關性研究結果存在不一致的現象。

綜上，男性和絕經后女性是腦卒中最高風險的群體代表〔67〕，對其研究還存在著一些問題與不足:(1)實驗研究結果不一致，可能由于造模方法不同、動物年齡不同、用藥時間的不同等造成的。如雌激素的作用對老年雌性大鼠和去卵巢鼠的神經保護作用不同，這可能與缺血敏感性不同有關;去勢顯著增加雌性鼠的腦梗死體積，而去睪丸雄性鼠的腦梗死體積并沒有變化，這可能與雌激素損失能增加缺血的敏感性有關〔68〕。(2)基礎實驗結果理想，而臨床試驗結果不理想，這種轉化的失敗可能由于不正確的劑量和使用雌激素替代的時間不正確〔43〕。