IGF—1生成試驗在ISS患兒生長激素治療前的療效評估

黎娟娟+但揚華+胡華燕

【摘要】 目的：探討IGF-1生成試驗在ISS患兒生長激素治療前的療效評估，以期為ISS患兒的治療提供一定的理論依據。方法：選取2012年1月-2015年1月期間于本院經左旋多巴激發試驗及精氨酸激發試驗診斷為ISS及GHD的青春期前患兒共80例，其中ISS患兒50例，GHD患兒30例。對50例ISS患兒進行IGF-1生成試驗，根據IGF-1結果，將IGF-1增長2倍及以上者分為ISS-A組（30例），增長不足2倍者分為ISS-B組（20例）。將30例GHD設為GHD組。對三組患者均予以重組人生長激素治療

2年，比較三組患者的療效。結果：治療后，第一年三組患兒增加的平均身高比較差異無統計學意義（P>0.05）；第二年ISS-A組與GHD組患兒增加的平均身高分別為（9.12±1.58）、（9.23±1.66）cm，明顯高于ISS-B組（7.18±1.43）cm，比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的身高SDS分別為（-2.11±0.28）、（-2.06±0.31），明顯高于ISS-B組（-2.45±0.39），比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的IGF-1水平分別為（328.64±58.47）、（332.59±60.83）ng/mL，明顯高于ISS-B組（279.83±50.63）ng/mL，比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。三組患者的BMI及IGFBP-3水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：重組人生長激素治療IGF-1生成試驗中IGF-1增長2倍及以上患兒的臨床療效與GHD患兒差異不明顯，但顯著優于IGF-1增長不足2倍的患兒，故IGF-1生成試驗在ISS患兒生長激素治療前的療效評估中具有重要意義。

【關鍵詞】 IGF-1生成試驗； ISS患兒； GHD患兒； 治療前； 評估

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy of IGF-1 production in the treatment of children with ISS before growth hormone therapy，with a view to provide a theoretical basis for the treatment of children with ISS.Method：A total of 80 children with pre-puberty were diagnosed by Levodopa challenge and Arginine challenge in our hospital from January 2012 to January 2015. Of these，50 children with ISS were given IGF-1 production，according to IGF-1 results，IGF-1 increased by 2 times and above were divided into ISS-A group of 30 cases，less than 2 times the growth of children with IGF-1 divided into ISS-B group of 20 cases.30 cases of GHD set to GHD group.Three groups of patients were treated with recombinant human growth hormone for 2 years，the efficacy of three groups were compared.Result：The average height of the children in the first year of three groups were not statistically significant differences（P>0.05）.In the second year，the average height of ISS-A group and ISS-B group were respectively （9.12±1.58） and （9.23±1.66）cm，significantly higher than that of ISS-B group （7.18±1.43）cm，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.The standard deviation of mean height of ISS-A group and GHD group were respectively （-2.11±0.28），（-2.06±0.31），which were significantly higher than that of ISS-B group （-2.45±0.39），the differences were statistically significant（P<0.05）.Between ISS-A group and GHD group there was no significant difference（P>0.05）.The levels of IGF-1 in ISS-A group and GHD group were respectively （328.64±58.47） and （332.59±60.83）ng/mL，which was significantly higher than that of ISS-B group（P<0.05），there was no significant difference between ISS-A group and GHD group（P>0.05）.There were no significant differences in BMI and IGFBP-3 levels of three groups （P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of recombinant human growth hormone in IGF-1 production of patients with growth IGF-1 production test 2 times and above compared with GHD children are not obvious，but significantly better than the IGF-1 growth of less than 2 times，so it has important significance to the IGF-1 generation test in ISS children with growth hormone therapy before the assessment of curative effect.endprint

【Key words】 IGF-1 production test； ISS children； GHD children； Before treatment； Assessment

First-authors address：Jiujiang City Maternal and Child Health Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.003

胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是一種介導生長激素（GH），為促進人體生長的重要物質[1]。其直接作用在GH受體上，并誘導其合成，而GH的分泌情況會受到IGF-1的影響[2-3]。IGF-1生成試驗的主要機制為：通過借助外源性的GH對外周靶細胞產生一定的刺激作用，從而促進IGF-1的分泌，同時根據發生反應的情況對GH產生的刺激效應進行相關的評價[4-5]。IGF-1生成試驗最早應用于完全性生長激素不敏感（GHI）即Laron綜合征的診斷，目前常將其用于生長激素（GH）敏感性的評估[6]。本研究以ISS及GHD患兒為研究對象，探討IGF-1生成試驗在ISS患兒生長激素治療前的療效評估，以期為ISS患兒的治療提供一定的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在2012年1月-2015年1月期間于本院經左旋多巴激發試驗與胰島素低血糖激發試驗診斷為ISS及GHD的青春期前患兒共80例，其中ISS患兒50例，GHD患兒30例。對50例ISS患兒進行IGF-1生成試驗，根據IGF-1結果，將IGF-1增長2倍及以上者分為ISS-A組（30例），增長不足2倍者分為ISS-B組（20例），將30例GHD設為GHD組。所有的患兒均無系統性疾病或綜合征、染色體異常等可以導致生長受限的疾病。本研究已通過本院倫理委員會審批，且取得了所有患兒家屬的知情同意，簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準 （1）ISS診斷標準：身高比正常兒童低3個百分數以下或-2SD以下，但GH激發試驗的結果處于正常范圍。（2）GHD診斷標準：身高比正常兒童低3個百分數以下或-2SD以下，并且在生長激素（GH）激發試驗中，血清GH峰值不足10 ng/mL。

1.3 方法

1.3.1 藥物激發試驗 試驗前一夜禁食，于第2天清晨空腹采集約2 mL外周靜脈血，將血清分離之后測定IGF-1，在之后的2 d均于空腹狀態下進行藥物激發GH釋放試驗，采用左旋多巴以及精氨酸激發。左旋多巴激發試驗的主要步驟為：按10 mg/kg劑量給患兒服用左旋多巴，在服藥前以及服藥后的30、60、90、120 min各采集一次外周靜脈血，進行血清分離后測定GH。胰島素低血糖激發試驗的主要步驟為：讓患者空腹過夜，于第2天清晨靜脈注射普通胰島素0.1 U/kg，注射前及注射后30、60、90、120 min分別測定血漿血糖及生長激素水平[7]。

1.3.2 IGF-1生成試驗 進行完藥物激發試驗之后，連續4 d下午16：00-19：00對所有患兒進行皮下注射國產重組生長激素（rhGH），劑量為

0.3 U/（kg·d），在試驗結束后的次日（即第5天）清晨再次采集外周靜脈血，進行血清分離后測定IGF-1。

1.3.3 檢測方法 治療前后，均測量三組患兒的身高、體重、骨齡，計算出患兒的身高均值標準差積分（SDS）以及體重指數（BMI）；并于清晨空腹采集患兒的外周靜脈血約5 mL，采用酶聯免疫法（ELISA）檢測患兒血清中的IGF-1以及胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）。IGF-1及IGFBP-3試劑盒均購自美國DSL公司，檢測操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.3.4 治療方案 三組患兒均予以安徽安科生物工程股份有限公司生產的注射用國產rhGH進行治療，其中GHD組患兒予以生長激素0.1 U/（kg·d），ISS-A組及ISS-B組患兒予以生長激素0.15 U/（kg·d），分別治療2年。治療期間讓所有患兒保持充足的睡眠，適當補充鈣劑、鋅劑，增加營養，加強體育鍛煉等一般治療。

1.4 統計學處理 使用SPSS 20.0統計學軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒治療前各項指標比較 治療前，三組患兒的性別構成比（男∶女）、年齡、骨齡、身高、身高SDS、體重、BMI、IGF-1、IGFBP-3水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組患兒治療后各項指標比較 治療后，第一年三組患兒增加的平均身高比較差異無統計學意義（P>0.05）；第二年ISS-A組與GHD組患兒增加的平均身高明顯高于ISS-B組，比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組比較差異無統計學意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的身高SDS明顯高于ISS-B組，比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。ISS-A組與GHD組的IGF-1水平明顯高于ISS-B組，比較差異有統計學意義（P<0.05），ISS-A組與GHD組比較差異無統計學意義（P>0.05）。三組患者的BMI及IGFBP-3水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

IGF-1是一種多肽類生長因子，可以介導GH，促進機體的生長，在其作用下，軟骨細胞發生有絲分裂，從而產生了生長效應[8]。人體血清中存在的IGF-1大部分由肝臟合成，其在血清中的水平會受到各種各樣因素的影響，以GH對其的影響最大。肝臟中的GH在結合GH后，將分泌出IGF-1，通過負反饋作用，IGF-1又將抑制GH的分泌[9]。GHD患兒IGF-1水平的降低主要是由于GH水平的降低所致。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）生成試驗主要是通過外源性添加生長激素（GH），對外周靶細胞產生刺激作用，從而促進IGF-1的分泌，再通過測定IGF-1的水平來判斷GH-IGF-1軸的功能，進而對生長障礙患兒的受體或受體后通路狀態進行評估[10]。相關研究發現，IGF-1生成試驗可以檢測GH受體的功能，在進行皮下注射rhGH后，正常人血清中的IGF-1水平通常會升高3倍及以上[11]。endprint

1985年美國FDA就已經批準rhGH上市銷售，自此以后rhHG就被廣泛地用于治療兒童矮小癥，并且具有良好的臨床療效[12]。根據目前的研究結果顯示，ISS與GHD具有不同的致病機制，ISS是因為機體對GH的敏感性降低而使得機體內GH水平稍降低或正常，而GHD則是由于各種因素導致體內的GH水平顯著降低，從而限制了生長發育[13]。目前國內外關于rhGH治療ISS及GHD臨床療效比較的研究并不多，有國外學者通過對ISS及GHD患兒進行rhGH治療后發現，其可以明顯提高GHD患兒的身高均值標準差積分[14]。在另一項研究結果中，與GHD患兒比較，rhGH可明顯提高ISS患兒成年后的身高[15]。也有研究結果證實，對于ISS及GHD患兒而言，rhGH確是一種安全、有效的治療方案[16]。Lanes等[17]等探討了rhGH治療ISS及GHD的安全性后證實，rhGH確實是一種安全的治療方法。

ISS的病因具有特異性，在進行rhGH治療后患兒最終身高的改善程度具有較大的差異性，因此預測rhGH的促生長療效具有重要的意義[18]。在本研究中，提前進行IGF-1生成試驗對ISS患兒進行分組治療后發現，IGF-1增長2倍以上患兒增加的平均身高、身高均值標準差積分、IGF-1均明顯優于IGF增長不足2倍的患兒。本研究結果說明，對于在IGF-1生成試驗中IGF-1反應水平較高的患兒，其體內的IGF-1會對外源性的GH起反應，故在進行rhGH治療后具有良好的臨床療效，與Smyczynska等[19]研究結果基本相符，說明在使用rhGH進行治療中，IGF-1生成試驗具有一定的預測價值。本研究結果還說明部分ISS的患兒可能存在GH-IGF軸功能異常情況，也證實IGF-1生成試驗可以為ISS患兒的鑒別診斷提供很好的參考價值。但Cohen等[20]卻認為目前還未建立ISS患兒開始rhGH治療的具體時間以及公認的IGF-1試驗的相關標準，故不能將IGF-1生成試驗作為獨立預測rhGH治療效果的指標。有相關研究認為可以將瘦素水平、GH受體基因能與IGF-1生成試驗聯合預測rhGH的治療效果，增加其敏感度[21]。

綜上所述，重組人生長激素治療IGF-1生成試驗中IGF-1增長2倍及以上患兒的臨床療效與GHD患兒差異不明顯，但顯著優于IGF-1增長不足2倍的患兒，故IGF-1生成試驗在ISS患兒生長激素治療前的療效評估中具有重要意義。

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（收稿日期：2017-07-26） （本文編輯：周亞杰）endprint