瞬時彈性掃描對慢性乙型肝炎抗病毒治療后肝臟纖維化的評價應(yīng)用研究*

劉洪媛 柳 芳 姜廷軍 宋長悅

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)對肝臟具有損害作用，我國的HBV感染率約為60%～70%，乙型肝炎表面抗原攜帶率約占總?cè)丝诘?.18%[1-2]。目前，應(yīng)用抗HBV的藥物通常是恩替卡韋，其為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，主要用于乙肝抗病毒治療，具有起效快、抵制乙肝病毒強以及低耐藥的特點[3]。

瞬時彈性成像(transient elastography，TE)技術(shù)可測量肝臟硬度值，其原理為利用振動控制瞬時彈性成像(vibration-controlled transient elastography，VCTE)技術(shù)來評估肝臟的硬度值，單位以千帕(kPa)表示。彈性數(shù)值越大，表示肝組織硬度值越大。TE技術(shù)具有無創(chuàng)和無痛性，增加患者依賴度，且操作者依賴性低，其檢測結(jié)果可參照、可追溯，便于對患者進行長期動態(tài)跟蹤、隨訪及檢測時間短等優(yōu)點。本研究對60例慢性乙型肝炎病毒肝硬化代償期患者實施恩替卡韋治療，并采用TE技術(shù)進行瞬時彈性掃描，觀察和評價其治療療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月1日至2017年1月1日在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的60例慢性乙型肝炎病毒肝硬化代償期患者，其中男性33例，女性27例；年齡21～55歲，平均年齡(38.21±17.85)歲。根據(jù)乙型肝炎檢查結(jié)果，將患者分為乙型肝炎E抗原(Hepatitis B E antigen seroconversion，HBeAg)陽性組(32例)和HBeAg陰性組(28例)。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①符合抗病毒治療的乙型肝炎代償期肝硬化患者；②檢查HBsAg陽性＞6個月；③有慢性HBV感染史；④6個月內(nèi)患者未服用過降酶、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化藥物。

(2)排除標準：①肥胖患者，即體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)＞28者；②伴有肋間隙、腹水等多種影響因素；③同時感染丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)及丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等類型的肝臟疾病，代謝性、血吸蟲性、酒精性、膽汁淤積性肝病和自身免疫性疾病；④有失代償性肝硬化的表現(xiàn)。

1.3 儀器與藥物

采用Fibroscan 502型瞬時彈性掃描儀(法國Echosens公司)；肝功能檢查采用AU5800型系列自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特)。恩替卡韋(產(chǎn)品批號：2013042332，國藥準字號：H20052237；南京康德祥醫(yī)藥科技有限公司)；五酯微丸(產(chǎn)品批號：B12003176555，批準文號：Z20050277；四川康特能藥業(yè)有限公司)。

1.4 檢測方法

1.4.1 常規(guī)檢查與治療

(1)常規(guī)檢查。治療前兩組患者均進行腎功能、肝功能、HBV血清學(xué)標志物、血常規(guī)和血清HBV DNA載量的一般檢查。肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)的正常參考值為＞50 U/L，HBV DNA檢查一般采取實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)法，參考最低檢測為1×103拷貝/ml；HBV血清學(xué)的標志物檢查采用微粒子酶免疫法。

(2)治療方法。兩組患者均服用恩替卡韋0.5 mg/d，每晚睡前服用；對于肝組織學(xué)炎性壞死和ALT升高者，服用抗炎保肝藥物五酯微丸1.5 g，3次/d。

1.4.2 肝臟彈性值檢測

采用瞬時彈性掃描儀進行肝臟彈性值測試，患者均采取平臥位，按儀器標準操作方法進行，取一個點，連續(xù)10次成功采集有效測量的數(shù)據(jù)，無正確的波形圖以及測量振幅圖不計數(shù)；肝臟硬度測定值以kPa表示，于抗病毒治療前后各檢測1次。

1.5 觀察指標與評價標準

(1)觀察指標。觀察兩組患者抗病毒治療前與治療后6個月、12個月、18個月及24個月的肝臟彈性值和肝組織病理學(xué)變化；觀察ALT的恢復(fù)情況及HBV DNA的變化情況[5-6]。

(2)肝臟纖維化分期。肝損傷組織病理學(xué)改變用半定量計分值表示，無纖維化的評估為F0；匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)明顯纖維化評估為F1；匯管區(qū)周圍出現(xiàn)纖維且有間隔形成，同時小葉結(jié)構(gòu)保留評估為F2；纖維間隔和小葉結(jié)構(gòu)模糊，無肝硬化評估為F3；早期出現(xiàn)肝硬化評估為F4。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料采用(x-±s)表示，均數(shù)之間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，相關(guān)性采用Pearson法比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝纖維化半定量計分值

HBeAg陽性組應(yīng)用恩替卡韋治療前后的肝纖維化半定量計分值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.524，P＜0.05)；HBeAg陰性組應(yīng)用恩替卡韋治療前后的肝纖維化半定量計分值比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.389，P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者肝纖維化半定量計分值的變化情況(x-±s)

表2 兩組患者肝臟彈性值的變化情況(x-±s)

2.2 兩組患者肝臟彈性值

(1)采用瞬時彈性掃描儀對兩組患者治療前后進行肝臟彈性值測試，治療后兩組患者肝臟彈性值均比治療前下降，兩組肝臟彈性值治療前后比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.235，t=5.171；P＜0.05)，見表2。

(2)HBeAg陽性組患者TE提示，治療前肝臟大小形態(tài)正常，表面欠平滑，實質(zhì)回聲增粗、欠均勻；治療后肝臟表面平滑，實質(zhì)回聲均勻，管道紋理清晰，如圖1所示。

圖1 TE技術(shù)的肝臟超聲圖像

2.3 肝纖維化半定量計分值與肝纖維化測量值的相關(guān)性

通過Pearson相關(guān)性分析，顯示肝臟彈性值與肝臟纖維化半定量計分值之間呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.824，P＜0.05)。

2.4 兩組患者ALT恢復(fù)情況

HBeAg陽性組患者ALT恢復(fù)正常的有28例，ALT恢復(fù)率為87.5%，HBeAg陰性組患者ALT恢復(fù)正常的有23例，ALT恢復(fù)率為82.1%，兩組結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.272，P＞0.05)。

3 討論

目前，對于乙型肝炎病毒的檢測，肝臟活組織檢查被評價為慢性肝病所致肝纖維化檢查的“金標準”[7]。但是，由于肝臟活組織檢查是具有創(chuàng)傷性的檢查手段，通常不易被患者接受，同時存在著主觀差異性和取樣誤差，操作會導(dǎo)致患者發(fā)生并發(fā)癥，不宜頻繁反復(fù)的進行肝纖維化檢查，也不能進行動態(tài)觀察[8]。近年來，隨著科技的飛速發(fā)展，TE技術(shù)作為一種能夠檢查肝纖維化的非創(chuàng)傷性的檢測手段，該技術(shù)應(yīng)用超聲診斷掃描肝臟彈性基礎(chǔ)上，反應(yīng)肝臟纖維化的程度[9]。相關(guān)文獻報道提示，可通過TE技術(shù)檢測并且評價肝纖維化是一種在臨床有效的檢測方法[10]。趙攀[11]等認為，TE檢測方法和肝活組織檢查的檢查結(jié)果不具有顯著的差異，為不愿行肝穿的患者提供了有效的檢測的方法。

TE技術(shù)作為一種新型的肝纖維化無創(chuàng)性檢測，其原理主要是通過超聲探頭基于超聲原理基礎(chǔ)上的非創(chuàng)傷性檢測醫(yī)療設(shè)備，基于一維瞬時彈性的圖像技術(shù)，前面的超聲轉(zhuǎn)換器主要是在點動力轉(zhuǎn)換器上固定的，探頭開始會產(chǎn)生瞬時的震動，從而產(chǎn)生剪切波，在肝臟傳播，剪切波傳播的同時，超聲轉(zhuǎn)換器能夠獲取其超聲信號，發(fā)射或者接收機器測量剪切波的傳播速度，即速度越快，媒介越硬，根據(jù)傳播速度計算出肝臟硬度數(shù)值，從而能夠推測出肝纖維化或者肝硬化的存在[11-15]。

本研究通過TE觀察HBeAg陽性組和HBeAg陰性組患者治療前后肝臟彈性值和肝組織學(xué)的變化，明顯顯示出應(yīng)用恩替卡韋的治療效果，兩組患者的肝臟彈性值以及肝纖維化半定量計分值的含量均比治療前少，治療前后具有顯著的差異性，表明ETV抗病毒治療能夠顯著的改善患者肝臟組織的纖維化程度，進而有著延緩患者病情發(fā)展的趨勢，有效的改善患者生存質(zhì)量，延長了生存時間。本研究結(jié)果與Afdhal等[16]研究結(jié)果大體一致，能夠客觀的評價出肝纖維化程度，可以作為診斷肝纖維化的依據(jù)。本研究中，患者體內(nèi)的HBV DNA在治療后對比治療前顯著的下降，具有顯著的差異性，這也可以作為診斷肝臟硬度的方法之一。無論患者是HBeAg陰性還是陽性，治療前后的ALT恢復(fù)率無顯著的差異性。

TE技術(shù)測定肝臟彈性的成功率受肥胖、肋間隙大小、肝臟脂肪變、炎性壞死及膽汁淤積等因素影響，但其能較客觀地評估肝纖維化程度，對肝纖維化有一定的診斷價值，且能動態(tài)觀察抗病毒治療的效果，診斷無創(chuàng)、無痛、快速和客觀，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

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