擴(kuò)散張量成像評估帕金森患者早期病理改變的研究*

方 黎 江選東 李中秋 李 平

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，平均發(fā)病年齡在60歲左右，主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺的死亡，而其確切的病因仍未可知[1]。目前，PD的診斷主要從病史、體征和癥狀來進(jìn)行評估，普通檢查無價值，主要采用Hoehn-yahr分級標(biāo)準(zhǔn)和UPDRS評分來進(jìn)行評價，據(jù)文獻(xiàn)報到其準(zhǔn)確率僅有82%[2]。然而，目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯然無法及時發(fā)現(xiàn)疾病。雖然單光子發(fā)射型電子計算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正電子發(fā)射斷層掃描(positronemission tomography，PET)檢查對帕金森病的診斷的靈敏度和特異性較高，可以支持診斷，但均屬于有創(chuàng)檢查，且費用較貴，尚未常規(guī)開展，故對于PD的診斷，迫切需要一種無創(chuàng)、有效及簡單的檢測方法。

近年來，隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的發(fā)展，為臨床疾病的診斷提供了一個新的視角。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor image，DTI)是一種較新的腦功能成像方法，該方法通過研究腦域水分子的彌散各向異性，并形成圖像，可以較明顯的顯示腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)束，定量分析其微觀結(jié)構(gòu)。為此，本研究采用DTI方法并基于體素分析(voxel-based analysis，VBA)研究早期帕金森病的病理生理變化，為臨床診斷和評估提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月至2016年1月解放軍第169醫(yī)院收治的36例PD患者，并將其納入觀察組，其中男性16例，女性20例；年齡37～80歲，平均年齡(57.6±19.4)歲；18例為右側(cè)癥狀，18例為左側(cè)癥狀；病程0.1～10年。統(tǒng)一PD評分量表第3部分(unified parkinson disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)評分為(20.4±13.4)分，PD的Hoehn-Yahr分級量表分期1～2期。另選取年齡及性別與觀察組相匹配且體檢無腦部疾病的36名健康者納入健康對照組，其中男性16名，女性20名；年齡35～76歲，平均年齡(55.2±20.2)歲。回顧性分析兩組受檢者的臨床資料。該研究經(jīng)患者知情同意，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)，有震顫、運動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)4項異常中的兩項[3]；②患者病歷資料齊全；③患者一般狀況良好，未合并嚴(yán)重心、腎、肝等重要器官嚴(yán)重功能障礙。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并有肌陣攣、肌張力下降、抽搐或者截癱；②患者意識障礙者；③臨床資料不完整或者不能配合、不愿配合完成臨床研究者。

1.3 儀器與材料

所用儀器為Philips Achieva 3.0T型磁共振成像儀(荷蘭Philips公司)；Dti Studio軟件(美國約翰霍普金斯大學(xué))；FSL軟件包(FMRIB Software Library，英國牛津大學(xué))。

1.4 檢查方法及圖像處理

(1)采用Philip sachieva 3.0T型磁共振儀對研究對象先行常規(guī)頭顱MRI掃描檢查，軸位快速自旋回波(fast spin echo，F(xiàn)SE)T1WI(TR 500 ms TE 18 ms)，層厚3.0 mm，間距0 mm，視野(field of vision，F(xiàn)OV)250 mm，采集矩陣128×128，T2WI(TR 4000 ms TE 30 ms)，層厚3.0 mm，間距0 mm，F(xiàn)OV為192 mm，采集矩陣256×256。

(2)兩組受檢者均進(jìn)行DTI檢查，采用單次激發(fā)自旋平面回波(single shot SE2EP I)序列行軸位掃描，b=1000 s/mm2，64個采集方向，TR為5400 ms，TE為93 ms，層厚為3 mm，間隔0，共65層，F(xiàn)OV為230 mm，掃描矩陣128×128，NEX為1。

(3)采用Dti Studio軟件將醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)圖像轉(zhuǎn)換成四維(four-dimensional，4D)格式，利用FSL軟件包(FMRIB Software Library)對數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動和渦流校正，計算并保存全腦磁共振彌散加權(quán)成像基準(zhǔn)圖(MR diffusion-weighted B0 image，B0)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值圖和平均彌散率(mean diffusivity，MD)圖。利用SPM8軟件自帶的全腦T2-W標(biāo)準(zhǔn)模板對全腦的B0值圖進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化配準(zhǔn)，獲得空間標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，再將參數(shù)分別寫入全腦FA值圖和MD值圖進(jìn)行空間平滑。

1.5 觀察與評價指標(biāo)

通過對兩組受檢者進(jìn)行常規(guī)MR頭部掃描和DTI檢查，計算出全腦的部分FA值和MD值差異，并形成圖像，對圖像結(jié)果進(jìn)行評價分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPM8軟件進(jìn)行分析處理，利用雙樣本t檢驗對兩組相應(yīng)區(qū)域的FA值和MD值的差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組FA值發(fā)生變化的腦域統(tǒng)計值及參數(shù)比較

觀察組右側(cè)小腦后葉、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳葉、右側(cè)枕中回、右旁中央小葉以及右SMA區(qū)FA值均明顯低于健康對照組相應(yīng)值，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.3425，t=2.9568，t=2.7864，t=3.1765，t=2.8654，t=3.9868；P＜0.05)；觀察組旁中央小葉、右側(cè)小腦扁桃體、左扣帶回、右SMA區(qū)、右側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳葉的MD值顯著高于對照組相應(yīng)值(t=3.7647，t=5.1321，t=4.3452，t=2.8974，t=7.6746，t=3.3342；P＜0.05)，見表1。

表1 兩組發(fā)生變化的腦域FA值和MD值參數(shù)比較

2.2 兩組FA值和MD值分析結(jié)果

(1)觀察組右側(cè)小腦后葉和左側(cè)小腦后葉，雙側(cè)額中回和右顳上回FA值與健康對照組相比均明顯降低，如圖1所示。

注：圖中紅色為正值，表明觀察組比對照組值高；藍(lán)色為負(fù)值，表明觀察組比對照組值低。

圖1 兩組FA值分析結(jié)果示圖

(2)觀察組右側(cè)額葉中央前回、扣帶回中部、左扣帶回、右側(cè)小腦前葉、雙側(cè)小腦后葉、右顳上回及右顳中回MD值與健康對照組相比均顯著升高，如圖2所示。

圖2 兩組MD值分析結(jié)果示圖

3 討論

PD是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，突出病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的變性死亡及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體，引起尾狀核、殼核中DA含量顯著減少而產(chǎn)生癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報道，黑質(zhì)多巴胺丟失達(dá)50%，紋狀體DA含量減少在80%以上出現(xiàn)PD癥狀時才出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，表明是一個漸進(jìn)而累積的過程[4-5]。PD在出現(xiàn)臨床癥狀前病理改變就已經(jīng)發(fā)生，故尋找能在疾病早期甚至亞臨床期檢測黑質(zhì)病理改變的診斷方法很有必要，從而采取措施阻止DA的變性死亡，阻止疾病的發(fā)生及進(jìn)展。本研究利用VBA方法對全腦的擴(kuò)散指數(shù)進(jìn)行識別，而無需事先假設(shè)便可以發(fā)現(xiàn)更多發(fā)生異常的腦區(qū)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與健康對照組相比，其患者右側(cè)小腦的后葉出現(xiàn)MD值增高，F(xiàn)A值減低的現(xiàn)象，這一發(fā)現(xiàn)得到了免疫組織化學(xué)研究的證據(jù)支持。同時，已在觀察組患者的小腦觀察到α-突觸核蛋白的過度表達(dá)，這是PD病變的標(biāo)志物，能引起多巴胺神經(jīng)細(xì)胞死亡[8]。此外，α-突觸核蛋白的過度表達(dá)顯示與神經(jīng)細(xì)胞的脫髓鞘變化有關(guān)，在相應(yīng)的腦白質(zhì)區(qū)域FA值下降表明PD患者的小腦結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生了改變[9]。而小腦后葉是協(xié)調(diào)隨意運動的部分，小腦后葉的損傷可導(dǎo)致運動的準(zhǔn)確性發(fā)生障礙，運動的協(xié)調(diào)性發(fā)生障礙，這與PD的臨床癥狀相符[10]。Zhang等[11]在PD患者中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦FA值下降，與本研究結(jié)果相符；采用全腦DTI結(jié)合VBA方法研究PD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，右側(cè)小腦后葉出現(xiàn)MD值降低，F(xiàn)A值增高的現(xiàn)象，認(rèn)為因為代償作用使小腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而這一結(jié)果與本研究不一致，這可能與樣本的選取有關(guān)。

本研究中發(fā)現(xiàn)，SMA區(qū)的FA值和MD值均下降，運動輔助區(qū)是大腦皮質(zhì)中主要管控協(xié)調(diào)運動功能的區(qū)域。SMA區(qū)的功能與運動的計劃有關(guān)，主要參與動物體自身產(chǎn)生和控制的運動，即自主運動。本研究表明，PD患者的SMA區(qū)受到了損傷，影響人體的自主運動能力。這一發(fā)現(xiàn)表明，PD患者進(jìn)行隨意運動啟動困難，運動減少；自主運動減少的原因可能來自于SMA的損傷。

本研究中發(fā)現(xiàn)，右旁中央小葉的FA值降低，MD值增高，而右旁中央小葉在額葉的內(nèi)側(cè)面，主要控制人體思維、計算與生物體的需求和情感調(diào)節(jié)。鄧冰梅等[12]發(fā)現(xiàn)，早期患者的額葉就存在了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損壞；鄧遠(yuǎn)飛等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者M(jìn)OCA評分與額葉白質(zhì)的FA值呈正相關(guān)。本研究結(jié)果可能是帕金森病患者組織語言困難、焦慮、睡眠障礙及認(rèn)知障礙等非運動癥狀的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[14-15]。

本研究中還發(fā)現(xiàn)，觀察組的右側(cè)顳葉FA值降低，MD值增高，海馬回溝位于顳葉，是嗅味覺中樞，而嗅覺障礙已被證實為早期PD的臨床癥狀，而顳葉的前部為精神皮質(zhì)，主要負(fù)責(zé)人類的情緒和精神活動，顳葉腦白質(zhì)的異常改變可能會使人體產(chǎn)生幻覺。據(jù)有關(guān)報道在有幻癥狀的PD患者中，顳腦回的血流量減少[16]。

PD患者小腦FA值和MD值變化表明小腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可以解釋為由于多巴胺神經(jīng)元損壞導(dǎo)致的白質(zhì)完整性受損以及小腦發(fā)揮不同功能有關(guān)。本研究還需要進(jìn)一步增加研究樣本量，并進(jìn)行長期的跟蹤調(diào)查。

DTI是一項無創(chuàng)研究復(fù)雜腦組織的檢查方法，F(xiàn)A值和MD值等數(shù)據(jù)參數(shù)可以提供較好的灰白質(zhì)對比，可定量的觀察PD的病理改變。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者的小腦、SMA區(qū)、旁中央小葉以及顳葉的結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生的變化，出現(xiàn)FA值降低，MD值增高或者降低的現(xiàn)象，是PD患者的臨床癥狀的一些形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，表明DTI可以為PD的早期診斷提供線索，并可作為一種監(jiān)測疾病進(jìn)展和反映治療效果的定量評估手段。

[1]王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：1095.

[2]Hughes AJ，Daniel SE，Kilford L，et al.Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease：a clinico-pathological study of 100 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1992，55：181-184.

[3]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49(4)：268-270.

[4]Hodaie M，Neimat JS，Lozano AM.The dopaminergic nigrostriatal system and Parkinson’s disease：molecular events in development， disease，and cell death，and new therapeutic strategies[J].Neurosurgery，2007，60(1)：17-28.

[5]Braak H，Del Tredici K，Rub U，et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease[J].Neurobiol Aging，2003，24(2)：197-211.

[6]Inoue T，Ogasawara K，Beppu T，et al.Diffusion tensor imaging for preoperative evaluation of tumor grade in gliomas[J].Clin Neurol Neurosurg，2005，107(3)：174-180.

[7]Lu S，Ahn D，Johnson G，et al.Peritumoral diffusion tensor imaging of high grade gliomas and metastatic brain tumors[J].AJNR Am J Neuroradiol，2003，24(5)：937-941.

[8]Eckert T，Eideelberg D.Neuroimaging and therapeutics in movement disorders[J].Neuro Rx，2005，2(2)：361-371.

[9]Piao YS，Mori F，Hayashi S，et al.Alpha-synuclein pathology affecting Bergmannglia of the cerebellum in patients with alpha-synucleinopathies[J].Acta Neuropathol，2003，105(4)：403-409.

[10]Papapetropoulos S，Mash DC.Psychotic symptoms in Parkinson’s disease.Fromdescription to etiology[J].J Neurol，2005，252(7)：753-764.

[11]Zhang K，Yu C，Zhang Y，et al.Voxel-based analysis of diffusion tensor indices in the brain in patients with Parkinson's disease[J].Eur J Radiol，2011，77(2)：269-273.

[12]鄧冰梅，劉雁，楊紅軍，等.非癡呆早期帕金森病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31(1)：57-60.

[13]鄧遠(yuǎn)飛，羅筱，曾文雙，等.帕金森病認(rèn)知障礙彌散張量成像初步研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40(8)：489-493.

[14]石峰，高陽，喬鵬飛，等.擴(kuò)散張量成像在帕金森病認(rèn)知障礙中的量化研究[J].磁共振成像，2015，6(5)：326-332.

[15]江名芳，牛廣明，云強(qiáng)，等.磁共振擴(kuò)散張量成像在帕金森病診斷中的應(yīng)用研究[J].實用放射學(xué)雜志，2015，31(12)：1937-1941.

[16]Matsui H，Nishinaka K，Oda M，et al.Hypoperfusion of the visual pathway in parkinsonian patients with visual hallucinations[J].Mov Disord，2006，21(12)：2140-2144.