缺血后適應在急性心肌梗死介入治療中的研究進展

姚自鵬 王 琳 宗 政 趙學忠

(吉林大學第一醫院心血管疾病診療中心，吉林 長春 130021)

心血管疾病在許多國家成為第一位致死原因，其中急性心肌梗死(AMI)是目前致死率及致殘率最高的疾病之一。對于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的治療，歐洲心臟病學會(ESC)指南推薦首選急診直接經皮冠狀動脈介入治療〔1〕。然而，AMI患者在接受介入治療時，都會出現心肌缺血-再灌注損傷(MIRI)，特別是再灌注心律失常，且這些患者AMI后心力衰竭及死亡的主要原因與MIRI有著密不可分的關系〔2〕。缺血后適應(IPostC)在改善冠脈血流、保護冠脈微血管、減少心肌細胞凋亡、縮小心肌梗死面積等方面有著重要作用，同時由于IPostC在現實中便于臨床操作，從而在改善MIRI方面有了一個新的治療策略。

1 心肌IPostC概念

最早由Zhao等〔3〕提出了IPostC的概念，即心肌再灌注后通過外界干預立刻給予多次短暫心肌缺血與再灌注，以此減輕心肌對再灌注的損傷，從而減少梗死面積并改善心功能。隨后，大量動物實驗〔4～7〕，證實了IPostC保護心肌及改善心功能的作用。

大量研究表明〔8～10〕,缺血心肌的血流得到再灌注后,可導致大量炎性細胞聚集、血管內皮受損、細胞代謝功能障礙、心肌細胞頓抑及凋亡、各種心律失常等情況。特別是，隨著急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的普及，雖然心肌的血供得以恢復,但是冠脈血流的再灌注可能會導致缺血心肌的損傷進一步加重。

IPostC不僅能改善冠脈血流及減輕再灌注損傷，而且臨床可操作性強而引起國內外廣泛關注。

2 IPostC相關作用機制

IPostC是一系列通道受體及各種因子相互作用的結果，也是一種心肌細胞對損傷的保護調節機制，其最終作用于線粒體ATP敏感性鉀通道(mK+ATP)和線粒體滲透性轉換孔道(mPTP)，同時與心肌保護作用的其他機制緊密聯系在一起，相互滲透、相互作用。

2.1腺苷 腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，可直接進入心肌細胞，經磷酸化生成腺苷酸，參與心肌細胞能量代謝，是缺血再灌注心臟保護中最重要的內源性物質。Kin等〔4〕研究表明對離體小鼠心臟進行IPostC處理后，可延遲內源性腺苷的清除，從而使冠狀動脈內保持較高的腺苷濃度，而高濃度腺苷可通過腺苷敏感的G蛋白耦聯受體(A2a和A3亞型)起到心肌保護作用。Ke等〔7〕研究發現使用適當治療劑量的腺苷可以削弱MIRI，表明了腺苷的保護作用，進一步研究考慮可能是由于腺苷的作用降低了核因子(NF)-κB的活性，并且同時降低了炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達。另外，還有研究表明腺苷具有抑制氧化劑的產生及細胞因子的釋放、保護冠脈內皮細胞、抑制中性粒細胞聚集的作用，進一步表明腺苷在心肌IPostC中的重要作用〔11〕。

2.2中性粒細胞 心肌缺血再灌注時，大量的中性粒細胞被激活，釋放各種自由基、蛋白酶、彈性蛋白酶和膠原酶等物質，這些物質可破壞內皮細胞結構，使內皮細胞進一步產生大量超氧陰離子及細胞間黏附分子并釋放炎性介質，可導致白細胞激活和黏附，從而引起MIRI〔12〕。另外，Schwartz等〔13〕研究發現中性粒細胞聚集引起毛細血管阻塞可能是無復流的主要原因。不少研究表明〔7，11，12〕，IPostC可通過一些途徑抑制中性粒細胞激活及聚集，降低細胞因子的表達及氧化自由基的產生，從而減輕MIRI。

2.3氧自由基 氧自由基是細胞呼吸產能過程中的副產物，由于這類物質非常活躍，可引起內皮細胞、心肌細胞一系列的破壞性連鎖反應。大量研究證明〔11，14，15〕，IPostC可以減少再灌注早期氧自由基的生成和增強抗氧化防御系統的清除能力。Bolli等〔16〕一項研究表明，在血液回流的最初幾分鐘內產生強氧化自由基，如超氧陰離子、羥基自由基和過氧亞硝酸鹽等，在再灌注損傷的發展過程中起著至關重要的作用。

2.4蛋白激酶激活 缺血再灌注損傷受復雜信號通路調控，涉及多條細胞內信號通路，在多層次、多環節相互作用，包括〔G蛋白耦聯受體(GPCR)/病程相關基因非表達子(NPR)-蛋白激酶B(AKT)-一氧化氮合酶(eNOS)-蛋白激酶G(PKG)〕途徑、再灌注損傷搶救激酶(RISK)途徑、〔GP130-酪氨酸激酶(JAK)-信號轉導子和轉錄活化子(STAT)〕途徑等，各種蛋白激酶激活后引起一系列反應。當G蛋白耦聯受體由腺苷激活后,PKC直接激活(只有通過腺苷)或PI3K-Akt激活下游內皮細胞生成NO，進一步激活PKG，引起線粒體通透性轉換孔(mPTP)開放，導致心肌細胞凋亡〔17〕。Tian等〔18〕研究表明IPostC可以通過JAK2-STAT3-Bcl-2通路在長期再灌注過程中減少心肌細胞凋亡。作為JAK2信號的下游目標，IPostC發揮保護作用時可能需要激活PI3K-AKT通路。此外，Hausentoy等〔19〕研究表明，在再灌注損傷時AKT和ERKI-2生存激酶途徑被激活，對IPostC也是個重大發現。由于再灌注損傷機制的復雜性及各種途徑等相關聯，故其具體機制未能明確，需進一步研究。

2.5mK+ATP mK+ATP對K+具有高度選擇通透性，受ATP濃度及G蛋白調節，MIRI時，該通道關閉，K+內流減少，Ca2+內流增加，線粒體收縮，呼吸功能受損，從而導致心肌細胞凋亡。Yang等〔20〕研究表明，通過利用非選擇性K+ATP通道阻滯劑，可消除IPostC減少梗死面積的作用，同時，選擇性阻滯線粒體K+ATP通道激活也使IPostC減少心肌梗死面積的作用消失,故推測K+ATP開放可能是心肌細胞凋亡終末效應機制之一。

2.6mPTP mPTP是一種多蛋白復合體，正常時處于關閉狀態，但在缺血-再灌注過程中可引起線粒體基質Ca2+超載，從而使mPTP開放，導致線粒體基質水腫，促細胞凋亡因子等釋放，導致細胞凋亡。并且研究發現mPTP開放可能與細胞壞死及凋亡有關，因此抑制mPTP的開放有保護心肌的作用〔10〕。Argaud等〔21〕發現IPostC可抑制mPTP孔開放，這可能與NO的增加及抑制mPTP開放進而減少氧化劑及細胞內、線粒體內Ca2+超載有關，從而對心肌具有保護作用。

3 IPostC臨床應用進展

各種IPostC處理手段的安全性及可操作性已得到證實，逐漸開始從基礎研究走向臨床應用。IPostC在改善冠脈血流、保護冠脈微血管、減少心肌細胞凋亡、縮小心肌梗死面積等方面有著重要作用。

3.1IPostC的心肌保護作用

3.1.1IPostC處理后能使ST段回落率明顯，冠狀動脈血流得到有效恢復，使缺血心肌得到充足再灌注 2005年，Laskey等〔22〕首先報道了在介入手術時，實驗組給予3～5 min IPostC處理(球囊充氣/放氣90/90 s反復2次)的患者，相比對照組患者，其ST段抬高的幅度減低。而且，經過IPostC處理的心臟冠脈血運得到明顯改善。另外，Wang等〔23〕報道433例STEMI患者，在初期的PCI時經過3次以上低壓球囊IPostC處理的患者中，肌酸激酶(CK)釋放峰明顯提前，ST段回落率增高，左室射血分數得到改善。

3.1.2IPostC處理能減少心肌梗死面積，保護冠脈微血管 Yang等〔24〕報道，IPostC組經過3次30/30 s循環處理后可以減少CK曲線下面積，表明IPostC能減少心肌梗死面積。更值得注意的是在術后7 d，所有患者行單圖像發射型計算機斷層成像術檢查，通過計算心肌梗死面積占左室百分比發現，IPostC組比對照組少27%，表示后適應確實能減少心肌梗死面積。Mewton等〔25〕一項隨機研究顯示，對接受行IPostC處理(4個循環的60 s/60 s球囊充氣/放氣)的AMI患者，術后通過心臟增強磁共振成像評估微血管阻塞(MVO)范圍，發現IPostC組微血管阻塞范圍大大降低了，而且評估梗死的大小比對照組平均降低了38%。

3.1.3IPostC處理在減少心肌梗死面積，改善心功能方面優于常規PCI，且不增加不良事件

Staat等〔26〕隨機臨床試驗中，通過IPostC組(60 s/60 s缺血/再灌注)與對照組(常規PCI)對比分析發現IPostC組再灌注72 h內血漿CK含量顯著降低，并且與時間軸對應的CK釋放曲線面積減小36%，同時ST段抬高回落率明顯增加；微血管開放的Blush分級IPostC組優于對照組；術后72 h IPostC組無冠脈夾層、支架受損及急性再梗死等不良事件的發生。Gao等〔27〕一項薈萃分析表明，對STEMI患者進行IPostC處理后再常規PCI，在減少急性心肌損傷、心肌梗死面積和左心室功能方面優于常規PCI，特別是在PCI直接支架治療的患者中更加明顯。

3.2IPostC的影響因素 短暫缺血-再灌注的周期長短是影響后適應心臟保護作用的重要因素之一。研究認為，每次IPostC持續周期長短與種屬及個體差異有關，小型動物的周期較短(鼠類15 s)，較大型動物(狗和家兔30 s)和人(60 s)周期偏長〔28〕。Zhao等〔29〕研究顯示，60 s IPostC方案明顯優于30 s IPostC方案，且IPostC組比常規PCI組抑制心肌細胞凋亡和減少急性心肌梗死再灌注損傷的效果要好，減少了sFas和sFasL血漿濃度升高(sFas和sFasL被認為是對缺血-再灌注損傷生理反應的有價值的生物標志物)，并顯著降低cTnI水平。此外，球囊放置的部位也是IPostC影響因素之一。選擇在病變部位的上游進行低壓擴張(4～6 個標準大氣壓)是較好的選擇。Freixa 等〔30〕認為IPostC處理不能減少心肌梗死面積及改善心肌功能，并且可能存在潛在的有害影響，原因在于IPostC處理是在病變部位進行相關操作，這有可能加重血栓漂移，引起微血管栓塞，導致心肌灌注不良。

3.3IPostC的爭議 最令人擔心的問題是在IPostC處理時由于氣囊重復放氣、充氣可能會損傷內皮細胞，且冠脈內斑塊碎屑或血栓可能再脫落形成栓子，這都會造成不良事件。然而，Laskey等〔22〕通過對心肌灌注及微循環功能的檢測，從術后的血管造影結果來看，并沒有發現任何異常及臨床并發癥。同時，Hu等〔31〕一項薈萃分析表明，與常規PCI的STEMI患者相比，使用IPostC處理的患者心力衰竭的風險顯著降低，但非致命的風險可能會增加，而對其他風險，包括死亡、支架血栓、心絞痛及主要心血管事件(MACE)在隨訪時的效果是中性的。

然而，Kim 等〔32〕一項研究發現，與常規的PCI相比，IPostC組(4個循環的60 s/60 s球囊充氣/放氣)的STEMI患者，通過心臟磁共振結果分析發現沒有改善心肌的存活，也沒有減少梗死灶的大小，其結果提示IPostC對在目前的標準常規中行PCI的STEMI患者沒有心臟保護作用。此外，Limalanathan等〔33〕研究發現，在STEMI患者中應用IPostC處理不會改善左室功能的早期恢復。

4 IPostC的展望

如上所述，基于目前基礎及臨床研究證實，IPostC可減輕MIRI，為AMI患者的再灌注治療提供了一條新方法，但其有效性及安全性尚需要大規模臨床研究及長期的隨訪進一步驗證。但相信未來，IPostC也許可以作為一項常規的治療手段應用于冠脈介入治療中，將使越來越多的病人獲益。