慢性阻塞性肺疾病結構重塑機制與中醫(yī)藥治療進展

謝文英 季 書 尚立芝 劉 坦

(河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，河南 鄭州 450046)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以不完全可逆氣流受限為特征的慢性呼吸系統常見病〔1〕。因其高發(fā)病率、高病死率、高疾病負擔，引起全球廣泛重視〔2〕。基于COPD氣道、肺和血管的結構重塑的病機，探尋控制COPD的治療方法及新藥的作用機制，具有重要的臨床意義〔3～7〕。大量的臨床和實驗研究顯示，中醫(yī)藥在治療COPD方面有一定的優(yōu)勢〔8～13〕。

1 COPD結構重塑的病理機制

1.1COPD氣道結構重塑 蛋白酶/抗蛋白酶失衡參與COPD氣道重塑。COPD的特征是呼氣氣流受限，氣道重構是COPD氣流受限的主要機制〔12〕，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，使小氣道細胞外基質的合成/降解失衡致氣道纖維化、氣道阻力增加〔14〕。①基質金屬蛋白酶(MMPs)降解細胞外基質(ECM)而引起氣道破壞和重構〔15〕。MMP-9、MMP抑制劑(TIMP)-1由巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞等合成，MMP-9是MMPs家族中的重要成員，主要功能是降解ECM成分。MMP-9濃度的增高使氣道破壞及重塑增加〔16〕。COPD過程中炎癥介質可激活p38MAPK信號通路。轉化生長因子(TGF)-β/p38MAPK信號通路，激活TIMP1、TIMP2，抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13的活性，使ECM降解減少〔17〕。②TGF-β/Smad信號通路是COPD氣道重構機制中的主要通路之一。TGF-β1與其受體結合后，由Smad蛋白將信號經胞質傳至胞核〔18〕。Smad蛋白分子中磷酸化的Smad2、Smad3誘導Tβ1R/Smad復合物形成，增加合成Ⅰ型膠原、蛋白多糖、纖連蛋白等多種ECM；而Smad6、Smad7屬于抑制型Smad，Smad7的表達上調，通過抑制Smad2、Smad3磷酸化而阻止纖維化〔19〕。使用藥物干預TGF-β/Smad信號通路可望為基質沉積的防治提供新的思路〔20〕。③上皮細胞向間質細胞轉化(EMT)參與氣道重塑的全過程。TGF-β1是EMT發(fā)生所必不可少的誘導因子，在COPD的過程中，香煙煙霧、尼古丁、炎性細胞因子誘導氣道上皮細胞及炎癥細胞釋放并活化TGF-β1增多，通過TGF-β/Smad、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt、Hedgehog、Notch、Ras-MAPK和PI3K/AKT等一系列信號轉導通路和轉錄因子的協同調節(jié)，激發(fā)氣道EMT，EMT導致上皮特征的丟失和間質標志的獲得〔21～23〕。上皮細胞極性消失，上皮細胞的標記物表達減弱；而間質細胞標記物(纖維連接蛋白、成纖維細胞蛋白、波形蛋白等)及MMPs表達及活性增強，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)受體(uPAR)表達增多，上皮細胞基膜的完整性被破壞，細胞獲得移動和侵襲的特性〔24〕；同時EMT釋放的纖維連接蛋白和Ⅰ型膠原，致使COPD氣道管壁增厚，管腔狹窄，氣流受限〔25〕。COPD病理改變是小氣道壁膠原沉積和肺泡壁基質破壞的共存〔26,27〕。氣道黏膜上皮細胞的損傷與EMT，小氣道彈性纖維蛋白降解，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白沉積于氣道壁及其周圍，使小氣道周圍纖維化〔28〕；然而肺泡壁基底膜被降解后未能修復〔29〕，使肺泡壁破壞，肺泡腔擴大與融合，肺氣腫〔30〕形成。

1.2COPD肺泡壁結構重塑

1.2.1肺泡細胞凋亡/增殖失衡參與COPD肺泡壁結構重塑 研究發(fā)現COPD患者肺組織肺泡上皮細胞存在凋亡/增殖失平衡的現象〔31〕。肺泡Ⅱ型上皮細胞(AECⅡ)是一種多功能干細胞，它既可以分化為AECⅠ，也可以通過有絲分裂產生子代AECⅡ。AECⅡ能分泌肺泡表面活性物質，維持肺泡正常形態(tài)。若AECⅡ受損，使肺泡上皮細胞難以維持正常形態(tài)，病灶內肺泡塌陷，病灶周圍的肺泡因過度代償而導致肺氣腫。AECⅡ能分泌單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素-8和巨噬細胞炎性蛋白-2α等趨化因子，它們主要趨化巨噬細胞和中性粒細胞。因此，AECⅡ是一個潛在的COPD抗炎治療和預防肺氣腫的靶細胞〔32〕。AECⅡ細胞凋亡途徑有3種：①內質網應激(ERS)途徑〔33〕。絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶(PERK)活化使eIF2a磷酸化，對細胞存活是必不可少的〔34〕。eIF2a的磷酸化在ERS中是一個關鍵環(huán)節(jié)。細胞滲透壓改變等多種刺激激活PERK，導致eIF2a的磷酸化，磷酸化的eIF2a是對錯誤折疊蛋白的早期反應〔35〕。COPD中AECⅡ細胞凋亡及肺泡結構的破壞是由于ERS所致〔36〕。②線粒體通路介導的細胞凋亡。各種促細胞凋亡因素，使線粒體通透性增加，線粒體跨膜崩解，呼吸鏈氧化-磷酸化脫耦聯，細胞色素C等釋放進入胞質。細胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf)-1結合成復合體，啟動caspase級聯反應,激活caspase3和caspase7，切割相應底物，導致細胞凋亡〔37〕。③死亡受體介導的凋亡通路。Fas是典型的死亡受體，Fas胞內段及胞質中的Fas相關死亡結構域募集到Caspase8，活化的caspase8激活caspase3、caspase6和caspase7，胞質和胞核中的底物被剪切，染色質降解，凋亡發(fā)生。吸煙等刺激因素，激活死亡受體通路，加重AECⅡ細胞凋亡，繼而鄰近肺泡過度膨脹形成肺氣腫〔38〕。Caspase以酶原形式存在于細胞，是一種半胱氨酸蛋白酶體,Caspase活化，凋亡發(fā)生，caspase2、3、4、7、9和12可能存在于ERS所致的細胞凋亡中〔39〕。Caspase12可直接啟動凋亡,其中大鼠細胞特異性表達caspase12，而人細胞則表達caspase4，caspase誘導的細胞凋亡，在COPD的發(fā)病機制中起到重要作用〔40〕。

1.2.2肺泡壁基底膜降解 uPA系統參與COPD。該系統包括uPA及其特異性受體uPAR及其抑制劑(PAIs)。細胞通過其表面的uPAR濃集uPA，纖溶酶原被激活為纖溶酶,纖溶酶不僅可直接降解基膜中的纖連蛋白、纖維蛋白、層聯蛋白等；而且激活原MMPs(pro-MMPs)，使MMPs增多，導致肺泡壁降解而形成肺氣腫〔41〕。PAIs包括PAI-1和PAI-2，能抑制uPA的活性，它們與uPA、uPAR相互作用，調控ECM合成和降解的動態(tài)平衡〔42〕。uPA既參與纖溶系統，也調節(jié)細胞黏附、運動、分化及增殖/凋亡〔43〕。脂多糖、生物燃料、香煙煙霧等可誘導COPD肺泡上皮細胞異常表達uPA和PAI-1〔44〕。中醫(yī)藥能否影響肺泡上皮細胞、肺巨噬細胞uPA、uPAR和PAI-1、PAI-2的表達，延緩或阻止肺氣腫的發(fā)展，有待研究。

1.3COPD肺血管重塑 肺血管重塑表現為ECM增多(或纖維化)，管壁平滑肌細胞增生肥大，肺動脈管壁增厚、管腔狹窄，阻力增加，肺動脈壓升高，導致肺源性心臟病〔45〕。

1.3.1COPD肺血管重塑的原因 ①吸煙：吸煙者肺動脈管壁增厚、管腔狹窄，是由于煙草中所含的有害物質直接作用于血管內膜膠原纖維、彈性纖維及中膜平滑肌細胞所致的肺小動脈壁結構重塑〔44〕。②低氧：低氧干擾蛋白酶/抗蛋白酶系統平衡、成纖維細胞和平滑肌細胞增生致肺血管重塑及肺動脈高壓〔45〕。③炎癥，長期反復的肺部慢性炎癥刺激血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、炎細胞產生大量細胞生長因子，使血管壁結構重塑。吸煙、炎癥反應和低氧等因素使MMPs表達增多、肺血管平滑肌細胞及外膜成纖維細胞增生肥大、膠原降解和ECM沉積增加〔46〕。

1.3.2COPD肺血管重塑機制 (1)細胞機制:①內皮細胞。COPD肺血管內皮損傷，內皮舒血管因子釋放減少，肺血管收縮，內膜平滑肌細胞增殖，使肺血流阻力增加，致肺動脈高壓。②平滑肌細胞。COPD肺動脈高壓及血管重建的主要機制是肺動脈平滑肌細胞的高增殖和低凋亡。肺動脈高壓時，中層平滑肌細胞遷移至內膜層并大量增殖，合成、分泌的ECM增多，使肺動脈壁增厚，管腔變窄，彈性降低，阻力增加〔47〕。③成纖維細胞。血管外膜成纖維細胞增殖及ECM沉積，加重肺血管的結構重構〔48〕。(2)分子機制:①內皮素(ET)。ET-1是強縮血管物質，因其增強肺血管平滑肌和成纖維細胞的增殖而促進肺動脈高壓及肺血管重建；而肺動脈高壓、慢性低氧刺激肺血管內皮細胞和支氣管上皮細胞表達、釋放的ET-1增加，清除減少，ET-1又促進肺動脈高壓及肺血管重建，ET-1與肺血管重建互為因果〔49〕。②血管內皮生長因子(VEGF)。吸煙等有害因素導致多種細胞因子表達異常，如VEGF在COPD肺血管重塑中具有重要作用〔50〕。炎癥、低氧等因素促進肺部VEGF及其受體的表達上調，VEGF刺激血管內皮細胞增殖，促進新生血管形成，從而導致肺血管重塑，繼發(fā)肺動脈高壓〔51〕。COPD并發(fā)的肺動脈高壓直接影響患者的預后及生活質量。研究針對COPD的新靶點，預防或控制肺動脈高壓，是開發(fā)治療COPD新藥、改變COPD預后的關鍵〔52〕。③Toll樣受體(TLRs)是一類最早發(fā)現的天然免疫受體，TLR-4主要分布于肺血管內皮細胞、氣道上皮細胞及平滑肌細胞〔53〕，TLRs與配體結合，經信號傳導、級聯放大誘導轉錄因子等活化，促進腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-8、IL-6、IL-1等細胞因子大量釋放〔54〕，介導血管炎癥反應及肺血管重塑〔55〕。④過氧化物酶體激活受體(PPAR)-γ。PPAR-γ是一種免疫調節(jié)受體，被其配體激活后，能調節(jié)巨噬細胞活性，抑制炎性細胞及促炎介質的釋放，通過阻止血管內皮細胞、血管平滑肌細胞的增殖和遷移，發(fā)揮廣泛的抗炎、抗重塑、促凋亡作用，維護肺血管結構和功能。PPAR-γ激動后可抑制血管平滑肌細胞的增殖與遷移，在抗血管重塑方面有重要潛在價值。羅格列酮激動PPAR-γ能降低肺動脈壓力和血管壁增厚，有效預防因肺動脈高壓引起的肺心病〔56〕。PPAR-γ可對抗血管炎癥，抑制膠原沉積和管壁增厚，在血管壁結構重建中發(fā)揮保護作用〔57〕。

COPD的病理改變存在氣道、肺泡壁和肺血管的結構重塑，這些組織結構變化是COPD并發(fā)肺源性心臟病和呼吸衰竭的主要原因。COPD氣道和肺部的炎癥、氧化損傷、修復和重塑環(huán)環(huán)相扣，不斷進展，反復循環(huán)，導致氣道膠原沉積、小氣道管腔狹窄、氣道呼氣阻力增加，形成肺氣腫〔58〕；血管重建導致肺血管管壁增厚和管腔狹窄，發(fā)展為肺動脈高壓〔59〕。故對COPD的防治重點應早期抗炎，后期改善缺氧及降低肺動脈壓，有效防治COPD和肺源性心臟病〔60〕。

2 COPD結構重塑的中醫(yī)病機與治則

COPD氣管、血管壁的鏡下觀呈不規(guī)則增生和膠原沉積與中醫(yī)聚而成形的觀點一致，氣血津液運行受阻積聚于肺之絡脈血絡中，痰瘀壅阻肺氣，肺失宣肅、百脈不暢，肺久病耗傷正氣，肺絡不暢，痰瘀交阻，血滯津凝，稽留肺絡，釀生毒邪，痹阻肺絡，氣道重構。表現咳嗽、咯痰、喘息氣促，胸滿發(fā)紺、心悸浮腫等癥狀〔61〕。COPD結構重建致肺功能下降，合并肺動脈高壓及肺心病，需要長期維持治療。常用的主要藥物有：支氣管舒張劑，β2受體激動劑、抗膽堿藥和甲基黃嘌呤類；糖皮質激素僅限于有適應證的C0PD穩(wěn)定期患者。聯合吸入激素、β2受體激動劑和噻托溴銨比各自單用效果更好。其他藥物如抗生素，不推薦在C0PD穩(wěn)定期常規(guī)應用，治療C0PD感染性加重及明確細菌性感染除外；祛痰藥，除少數有黏痰患者獲得較好效果外，總的效果并不滿意；抗氧化劑，可降低C0PD反復加重頻率，用于反復發(fā)作急性加重的患者；還有氧療、康復治療、外科治療等〔62〕。中醫(yī)藥防治COPD的有效性和安全性得到臨床認可。中醫(yī)辨證論治，標本兼治，整體調理，綜合中醫(yī)藥各種特色療法，不僅減輕COPD急性發(fā)作期患者的癥狀，還可以提高緩解期患者的免疫力〔63〕，改善肺功能及整體營養(yǎng)狀況〔64〕。中醫(yī)藥可抑制炎癥反應，緩解肺動脈高壓，延緩并阻止病情的發(fā)展〔65〕。中醫(yī)藥治療COPD的優(yōu)勢在緩解期。根據COPD臨床特點，中醫(yī)學將其納入“肺脹”、“咳嗽”、“喘病”等范疇。多種慢性肺系疾患反復遷延，肺氣壅塞，胸膺脹滿，肺脾腎三臟俱損。COPD急性加重期多以實證類為主，急性期也可輔助西醫(yī)綜合治療取得更顯著的療效。急性加重期病機為痰(痰熱、濕濁)壅或痰瘀互阻，氣陰受損，可伴腑氣不通，以痰瘀互阻為關鍵。治以宣肺降氣，開竅滌痰，清熱活血；風寒襲肺者施以止咳平喘、宣肺散寒；兼有血瘀證者，在上述治療基礎上佐以活血化瘀〔8～11〕。COPD穩(wěn)定期的病機特點多以虛為主、本虛標實。以正虛為主，久病致虛，臟腑虛損。多以肺脾腎三臟虛損及氣虛、陽虛、陰虛為主，病位以肺為主，涉及脾、腎。穩(wěn)定期根據虛證的不同，辨證施治，補益肺氣、健脾化痰、溫腎納氣、扶正固本為主、佐以化痰活血，臨床效果顯著〔12,13〕。某些中藥具有舒張支氣管、祛痰、調節(jié)免疫等作用，被臨床廣泛運用〔8～13〕。

近年來，對COPD氣道重塑病理變化的研究取得了重要進展，卻鮮有對其中醫(yī)病機的研究。COPD過程中產生大量的細胞因子，刺激平滑肌細胞增殖，激活成纖維細胞合成膠原增加，支氣管壁和血管壁大量的ECM沉積，導致氣道管腔狹窄和氣流阻力增加，即氣道重塑。COPD結構重塑的中醫(yī)病機為肺脹痰瘀，即久病肺虛，痰瘀互結，阻滯氣道。中醫(yī)在補虛榮絡的基礎上辨證論治，行氣化痰、軟堅散結、消癥通絡，諸法并施，使肺絡通暢，恢復肺主肅降功能和氣血滋養(yǎng)作用，以控制和阻斷病情發(fā)展。

基于上述，COPD結構重塑與氣管、肺泡壁、血管壁中的蛋白酶/抗蛋白酶失衡、細胞凋亡/再生失衡等有關。基于COPD的病機和肺主肅降理論，中醫(yī)藥可能通過調整細胞因子、蛋白酶/抗蛋白酶、調控細胞凋亡/再生，多靶點、多途徑發(fā)揮對COPD的治療作用。但有關中醫(yī)藥抑制氣道纖維化和狹窄，減少肺泡及血管壁結構的破壞，調控COPD氣道、肺泡壁及肺血管結構重建的細胞分子機制有待深入研究。對中醫(yī)藥治療COPD的療效及藥理機制的研究，為證實和臨床應用中醫(yī)藥改善肺的宣發(fā)肅降功能提供依據。