把“多出來”的糖排出去

黃勤

“糖尿病”名稱的由來，是由于最初人們發現這類患者的尿中有糖，而控制良好的糖尿病患者多數時間的尿中應該是沒有糖的，日常的體檢報告也明確地告知了大家這一點。然而現在有一種藥，卻讓糖尿病患者的尿中又出現葡萄糖，而糖尿病的病情卻能夠得到良好的控制。這是怎么回事？

原來，正常人每日腎小球濾過的葡萄糖約有180克，如果能將這些葡萄糖中的一部分排出體外，豈非可以有效地把血糖降下來？鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑就是這樣一種新型的降糖藥物。

來自蘋果樹的發現

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（以下簡稱SGLT-2抑制劑）的發現史可以追溯到1835年，一位法國化學家從蘋果樹根和樹皮中提取出一種根皮素。之后人們發現，用了這種物質后，尿中會有糖分出現，且對實驗動物有降血糖的作用。經過進一步探索，在根皮素中發現了一種被稱作鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑的物質，現已發現的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白共有6種分型，而1型和2型為主要分型。其中1型主要分布于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管遠端，2型的90%以上分布于腎臟的近曲小管S1端。研究發現，抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1可導致嚴重的腹瀉，有時甚至可能致命，而抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2則沒有明顯不良反應，且特異性高，風險性低，不良反應小。

新的降糖理念

SGLT-2抑制劑（格列凈類藥物）可以說是降糖理念上的一個革新，也是對整個降糖治療機制的一個完善和補充。過去的口服降糖藥，不是讓糖吸收得慢一點、讓人吃得少一點，就是讓胰島素分泌得多一點、讓胰島素的作用好一點，這些都是從身體內部尋找降糖的出路。而格列凈類藥物另辟蹊徑，為血中多出來的葡萄糖找了個“下水道”，把它直接通過腎臟排出去。

人體全身的血液每天都要從腎臟經過不止一次，腎臟也一刻不停地將血液中的代謝產物和有害物質排出體外。與此同時，血液中有益的物質也在腎臟通過重吸收，得以保留。其中，葡萄糖作為重要的能量物質，會被全部重新吸收回血液中，這個過程絕大部分由位于腎臟近曲小管的SGLT-2完成。只要抑制了SGLT-2，就能有效阻止葡萄糖的重吸收，使葡萄糖排出體外，血糖也自然能得到顯著下降。

2013年，一種全新的SGLT-2抑制劑類藥物坎格列凈通過美國食品和藥物管理局批準上市，這是格列凈類藥物首次登上糖尿病治療的“舞臺”。2017年，達格列凈成為首個在中國獲批的SGLT-2抑制劑類藥物。

2015年的一項大型的恩格列凈（另一種格列凈類藥物）心血管結局研究（EMPA-REG研究）結果顯示，恩格列凈能顯著降低具有高心血管風險的2型糖尿病人群的主要心血管事件發生率、心血管死亡率、心衰住院率、全因死亡率，且延緩腎病進展。

2018年，美國糖尿病協會和歐洲糖尿病協會將格列凈類和腸促胰素類降糖藥，定為合并有糖尿病的心血管疾病人群的首選藥物。

適用面廣

格列凈類藥物的適用人群很廣，按說明書和各種臨床指南的規定，對于通過單純飲食控制和運動鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，即可使用格列凈類藥物。不過需要注意的是，格列凈類藥物不適合伴有急性并發癥的、伴有泌尿系統感染的，或是不適合口服藥物治療的2型糖尿病患者。

友好的用藥方式

用藥頻率 格列凈類藥物在服藥上是對患者非常友好的一日1次。而且與傳統一日1次的降糖藥不同的是，格列凈類藥物一日1次的用藥方法是“絕對”的，也就是說不會隨著病情的發展和時間的變化而發生劑量和用藥次數的改變。

服藥時間 由于格列凈類是以從腎臟排出多余葡萄糖而發揮療效，對飲食和胰島素的分泌環節無依賴性，因而可以在一天的任何時間服藥，只要自己把握好每天的固定服藥時間即可。

不良反應及避免技巧

在格列凈類藥物常見的不良反應中，讓人較為關心的有泌尿系感染、酮癥酸中毒及骨質疏松等，但通過重視病史和養成一些良好的日常生活方式，可以有效避免或降低這些不良反應的發生率。下面讓我們一起來看一下。

泌尿系感染 由于格列凈類藥物是通過腎臟排出葡萄糖而降糖，尿中無疑會含有大量糖分，這也增加了泌尿系感染的發生風險。所以在使用格列凈類藥物之前，醫生會詳細詢問患者是否有泌尿系感染性疾病，對于女性患者，還要問一下她是否有陰道炎的情況。同時對患者進行尿檢，若有泌尿系感染，可先針對泌尿系感染進行治療，治愈后再用藥，這可大大降低服格列凈類藥物期間發生泌尿系感染的風險。

酮癥酸中毒 有報道稱，格列凈類藥物有增加酮癥酸中毒發生的傾向。我們在最初使用這類藥物時也發現確實有發生酮癥的風險。經過思考和實踐，我們發現，由于格列凈類藥物每天從尿中排出少則70克糖，多則超過100克糖，在排糖的過程中，會把體內的水也一起帶走，服藥者容易不自覺地處于一種輕微失水的狀態。如果服藥者又恰恰是平時沒有飲水習慣的人，就很容易尿中出現酮體，嚴重時還有發生酮癥酸中毒的可能。所以現在我會告誡使用格列凈類的患者，每日飲水量至少要達到膳食指南推薦的水平（《中國居民膳食指南（2016）》建議，成人每日飲水7～8杯，即1 500～1 700毫升）; 肥胖者比普通人更易出汗，可適當多飲一些水;若遇到特殊情況，如天氣炎熱，或是參加劇烈的體育活動后大量出汗，也要及時補充水分。這些都可大大降低發生酮癥的危險性。

骨質疏松 在格列凈類藥物的使用過程中，還出現了骨質疏松的疑慮。由于格列凈類藥物通過排糖來降糖，其降糖機制中有一個滲透性利尿的過程，而滲透性利尿確實會增加鈣質流失的可能。然而糖尿病患者本身就是骨質疏松的高危人群，所以只要是糖尿病患者，尤其是老年或女性絕經后，都應關注骨質疏松問題。日常生活中應注意多運動、合理補鈣，有助于減少骨質疏松發生的概率。

（作者每周一、三上午有特需門診）