格列奈類藥物的前世今生

戴冬君　 周健

發明歷史與現狀

磺酰脲類藥物屬于胰島素促泌劑，可刺激機體分泌胰島素，降糖效果顯著，但發生低血糖風險較高。為克服其缺陷，研究者們著手研究非磺酰脲類胰島素促泌劑，并于1985年合成了AGEE388，這就是格列奈類藥物的前身。1998年，作為胰島素促泌劑，首款非磺酰脲類（格列奈類）藥物瑞格列奈在美國上市，2000年在中國上市。瑞格列奈的同類藥物那格列奈和米格列奈隨后相繼進入我國市場。

格列奈類藥物已上市多年，但它在國內外2型糖尿病患者中的應用情況并不一致。我國2型糖尿病患者胰島素分泌障礙特點明顯，而歐美2型糖尿病患者胰島素抵抗特點更明顯，因此，格列奈類藥物在我國的應用更為廣泛。

格列奈類藥物作用機制

格列奈類藥物是通過與胰島B細胞膜上的特異受體結合，抑制鉀離子外流，促進鈣離子內流，促使含有胰島素的囊泡與細胞膜融合，通過胞吐作用向膜外釋放胰島素。因此，格列奈類藥物更適用于本身胰島功能尚可的2型糖尿病患者，而1型糖尿病患者因為胰島細胞已經基本失去分泌功能則不適用。該類藥物與常用降糖藥磺酰脲類的作用機制有相同之處，但兩者所結合的具體位點并不相同，因此兩者的作用各具特點，格列奈類藥物具有“快開快閉”的特點，即吸收快、起效快以及失效快、發生低血糖風險低。

格列奈類藥物的優勢

起效快、效果好 口服瑞格列奈可被快速完全吸收，30～60分鐘血漿內藥物濃度達到峰值，米格列奈的達峰時間更短（15分鐘左右），起效迅速。眾多臨床試驗顯示，格列奈類藥物在降低餐后高血糖、減少日內血糖波動方面的作用毋庸置疑，在長期血糖控制方面亦與經典降糖藥二甲雙胍相當。

不良反應少 格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加，但其低血糖癥的發生頻率比磺脲類藥物更低。此外，格列奈類藥物亦可引起上呼吸道感染、頭痛乏力、胃腸道癥狀、肝酶升高等，但很少見，且很少有不良反應嚴重到需要患者停藥。

腎功能不全患者可使用 格列奈類藥物在體內主要通過肝酶系統氧化代謝，隨膽汁排出體外，不增加腎臟負擔，亦不會因藥物在體內蓄積而引起低血糖。在2型糖尿病合并腎病以及老年患者等腎臟功能下降的人群中，格列奈類藥物較為適合，特別是瑞格列奈。

格列奈藥物之間的差異

目前上市的格列奈類藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，三者特色類似，但稍有差異。

降糖效果 瑞格列奈起效較慢，作用時間長，除了餐后血糖外，對空腹血糖亦有影響;米格列奈起效最快，作用時間短，降低餐后血糖的作用明顯。

安全性 低血糖發生率由高到低是瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

對體重的影響 三者對體重的影響均較小。

對受體的特異性 由于米格列奈對受體的特異性更高，心血管受到影響的可能性更低，米格列奈可能更適用于患有冠心病的2型糖尿病患者。

格列奈類藥物用法及禁忌證

格列奈類藥物需在餐前即刻服用以達到其降低餐后血糖的作用，即進食服藥、不進食不服藥。根據《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》，它可以單獨使用或與其他藥物聯用，但一般不與磺脲類藥物聯合使用。某些肝酶抑制劑或激活劑可能影響格列奈類藥物排泄。

由于格列奈類藥物的作用特點以及代謝特點等因素，它禁用于1型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒、嚴重肝功能不全以及對本類藥物過敏的患者。終末期腎病患者禁用那格列奈。

（周健主任醫師每周二下午有專家門診）