濾泡輔助性T細胞的研究進展

丁艷+徐浩+馮春燕+徐瑞容+蔡益鵬+程月新+董劍明

【摘要】 濾泡輔助性T細胞（Tfh）是最近發現的輔助B細胞新的CD4+T細胞亞群。趨化因子受體5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）、誘導性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）等主要功能分子參與了Tfh細胞的分化。Tfh細胞功能調節異常或Tfh細胞相關分子表達異常，可能與某些自身免疫性疾病、免疫缺陷病和惡性腫瘤的發病機制有關。本文就CXCR5和Tfh細胞的發現、Tfh細胞的起源與Tfh細胞功能相關的細胞因子，Tfh效應細胞和記憶細胞的遷移和定位、Tfh細胞異常與疾病等問題進行了綜述。

【關鍵詞】 濾泡輔助性T細胞； 趨化因子受體5； 誘導性共刺激分子； 自身免疫性疾病； 免疫缺陷病

【Abstract】 Follicular helper T cells（Tfh）are a recently discovered subset of CD4+T cells that provide help to B cells.The major function molecules of Tfh cells such as C-X-C chemokine receptor type 5 （CXCR5） and inducible co-stimulator（ICOS） are involved in the differentiation of Tfh cells.Dysregulation of Tfh cell function likely contributes to the pathogenesis of immune-related diseases.In this article，the CXCR5 and Tfh cells，Tfh cells and Tfh cell function related to the origin of cytokines，migration and localization of Tfh effector cells and memory cells，Tfh cell abnormalities reviewed and disease problems.

【Key words】 Follicular helper T cells； C-X-C chemokine receptor type 5； Inducible co-stimulator； Autoimmune disorders； Immunologic deficiency disease

First-authors address：Yancheng City No.1 Peoples Hospital，Yancheng 224000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.038

眾所周知，B細胞在某些抗原刺激下能夠產生抗體，Claman等[1]在20世紀60年代時發現這一過程需要T細胞的輔助。但是長久以來，對于B細胞產生抗體需要T細胞輔助，在T-B細胞輔助過程中是如何出現體液免疫反應及分子機制的了解，人們仍然不能完全明白。直至最近，研究發現了一種CD4+T細胞亞群，命名為濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells，Tfh），趨化因子受體5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）分子、誘導性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）、CD40是其特異性的表達，以及產生細胞因子IL-21，轉錄因子Bcl-6等，該細胞的主要職能是輔助B細胞，所起的重要的作用是在促進B細胞的成熟、增殖和分化、免疫球蛋白產生及類別轉換（IgG、IgM、IgE等）等免疫調控過程中發生的[2-3]。Tfh的重要特征表現為CXCR5是其組成性表達，ICOS是其高水平表達[4]。Tfh細胞遷移到淋巴濾泡的分子基礎是CXCR5與其配體CXCL13的結合。如轉錄調控因子BLIMP-1、PD-1、BCL-6等多種因素均可影響Tfh細胞的產生及分化，Tfh細胞的分化也有可能在局部微環境細胞因子的影響下有變化[5]。

在2000年時就已在人類的扁桃體中研究發現了Tfh細胞，因此人扁桃體是Tfh細胞最早發現的部位，但是隨著更深入的研究Tfh細胞后，CXCR5+CD4+T細胞在人的外周血中也能夠被檢測到了，是除了在濾泡中存在Tfh細胞之外的又一重大發現。這些存在于外周血中的Tfh細胞被認為是外周記憶性Tfh細胞，研究發現其雖然數量不及濾泡中多，但功能上基本相似，它們亦是主要是通過分泌IL-21，從而能夠輔助B細胞的分化[6-7]。

近幾年，在Tfh細胞與一些免疫性疾病發病機制的關系的認知上，人們仍在積極不斷的研究探討中。目前認識范圍內，一些自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、免疫缺陷病、感染性疾病、腫瘤以及移植排斥等的發病機制，可能與Tfh細胞的功能異常有關[8]。通過這些研究，筆者認識到在機體的免疫活動中Tfh細胞發揮了重要的作用。本綜述將對Tfh細胞的起源、特征性的細胞標志、Tfh細胞功能失調所引起的疾病等方面做出闡述。

1 Tfh細胞的起源

目前已知B細胞在抗原刺激下產生抗體的過程需要T細胞的輔助。長久以來人們一直將Th2細胞認作是輔助B細胞的T細胞[9]，有此認識的基礎是因為人們發現Th2細胞分泌的細胞因子，如IL-4等是能夠誘導B細胞的活化、增殖以及抗體產生和免疫球蛋白的類別轉換，但是，進一步的研究發現，在缺乏IL-4情況下，T-B細胞之間的輔助關系仍然是存在的。研究表明T細胞依賴的抗體在缺陷IL-4的小鼠中仍然是能夠產生的[10]。建立一個T細胞輔助校正模型，該實驗顯示輔助B細胞的主要細胞是Tfh細胞，而只有在特定情況下Th1和Th2細胞因子才會起輔助作用，例如在抗寄生蟲免疫中細胞因子IL-4促進Ig獨特型轉換為IgE時，表現出較為重要的作用，而在抗病毒免疫中IFN-γ促進的獨特型轉換則顯示出較為重要的作用[11]。endprint

雖然在1980年時人們就已經知曉了Tfh細胞的功能，但是一直到2009年人們才對Tfh細胞有了進一步的認識，發現了CD4+T細胞的一個新的亞群—Tfh細胞，同時認識了Tfh細胞特有的轉錄因子。Tfh細胞區別于其他Th細胞的主要不同點表現在能夠與B細胞相互作用；而T-B細胞能夠相互的基礎是由于有Tfh細胞的誘導性協同刺激分子、轉錄調節因子、趨化因子和細胞因子的表達。

對Tfh細胞的理解在過去的幾年中有了長足的進步，但Tfh細胞出現的時期目前仍不是十分清楚。首先，濾泡歸巢能力在激活的T細胞中逐漸增強，接著激活后的T細胞就能進入到次級淋巴器官中，然后進一步遷移到T淋巴細胞區域中。賦于激活后的CD4+T細胞濾泡歸巢的能力的基礎，是其能夠短暫上調CXCR5的表達。在T淋巴細胞增殖和分化前這種細胞因子的上調就已經發生了，而且能夠共同決定該過程的有共刺激信號如ICOS、OX40、CD28等。CXCR5的表達在激活后的CD4+T細胞上大都只是短暫的，且CXCR5在極化后的Th1和Th2不表達[12]。激活后的CD4+T細胞有多種命運，比如某些分化為Treg、Th17或Th1/Th2、部分CXCR5表達的喪失，或在離開次級淋巴組織后，進入到外周血中，從而記憶T細胞形成。但此時在部分T細胞上仍有CXCR5的表達，這種經過抗原刺激后發育的T細胞稱為效應T細胞，該細胞歸巢至B細胞濾泡，從而完成其輔助B細胞的使命。必須在IL-21、

ICOS以及CD40L等相關的細胞分子參與下，其輔助功能才能發揮。

但Tfh細胞分化的具體步驟還不清楚，目前認為有三種模型來解釋Tfh細胞的來源，其一：Tfh細胞和Th細胞都是來源于Th細胞的前體，兩者來源是一樣，即多向性模型；其二：Tfh細胞與Th細胞來源于不同的CD4+T細胞，兩者來源不一樣，Tfh細胞為CD4+T細胞膜上的TCR與具有最強親和力抗原的細胞分化形成，即前抗原模型；其三：Tfh細胞和其他Th細胞的分化都是在細胞因子的作用下完成的，而且因為它們都是可以產生IL-4，因此認為Tfh與Th2細胞都是來源于一樣CD4+T細胞前體，即協調性模型[13]。

2 特征性的細胞標志

2.1 CXCR5 CXC亞族趨化因子受體為CXCR5，T淋巴細胞與B淋巴細胞能夠遷移進入淋巴濾泡的關鍵所在為CXCR5，其在生發中心（germinal center，GC）的形成過程中也是起到了一個決定性的作用。據目前所知，除在成熟B細胞上有CXCR5表達外，在Tfh細胞上亦有CXCR5的持續表達[14]，但在其他激活的T細胞上，CXCR5的表達只表現為一過性。現階段研究認為，CXCR5在初始CD4+T細胞、CD8+T細胞及完全極化的Th1和Th2細胞均不表達。CXCR5在組織器官中的淋巴結、扁桃體、脾臟、骨髓以及腦等均可表達，外周血細胞中在成熟B細胞及Tfh細胞表面為CXCR5主要分布區域。CXCL13是在B細胞濾泡區濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell，FDC）產生的，在CXCL13的趨化下表達CXCR5的Tfh細胞和B細胞遷移到B細胞濾泡區。能夠有效的輔助B細胞的是表達CXCR5+CD4+Tfh細胞，其在B細胞分化成漿細胞過程中發揮重要作用[15]。CXCR5+CD4+Tfh細胞在B淋巴細胞濾泡中發生了其前體的初始T細胞CD62L和CCR7的表達的丟失或下調[16]。

2.2 ICOS ICOS是一種新的協同刺激分子；在單克隆抗體F44中被Hutloff等[17]分離出。將其歸屬于CD28家族中的一員，依據于ICOS的結構、T細胞功能及其限制性表達。重要作用的發揮體現在T細胞的介導的免疫應答中[17]。作為一個經典的T細胞共刺激分子，ICOS是通過磷脂酰肌醇3-激酶（P13K）信號的激活，能夠使T細胞進一步活化，產生Tfh細胞，以及使Tfh細胞向濾泡區遷移。在GC細胞明區的Tfh細胞上高表達ICOS，在B細胞上表達其配體ICOSL。與CD28的表達不同，在T細胞上ICOS并不是組成性表達的，而是ICOS只有激活后的T細胞上才能表達[17]。表達在Tfh上的ICOS和表達在B細胞上的ICOSL之間存在著一定的相互作用，其對于調節Tfh和B細胞的功能起到一定的作用，其一表現在Tfh的維持，其二表現在協調生發中心和記憶B細胞的形成中所發揮的重要作用[18-19]。有文獻報道，人常見變異型免疫缺陷病（common variable immuno deficiency，CVID）和ICOS純合子缺乏有關。CVID患者中缺少ICOS的，其淋巴結中GC缺乏，大幅度降低了表達IgM的記憶B細胞數量，在缺少免疫球蛋白類別轉換的記憶細胞中，該數量減少更加明顯，而且CXCR5+CD4+T細胞的數量在這些患者的外周血中也表現為明顯的降低[18]。此外，有部分Tfh在GC中會表達CD69、PD-1及OX40，Tfh的重要標志也有可能為這些細胞因子[20-21]。

3 Tfh細胞與臨床疾病的關系

盡管對Tfh細胞的認識是近幾年才逐漸明確，但是許多研究已經證實了Tfh細胞的功能異常，是與某些自身免疫性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等有密切關系的。

3.1 Tfh細胞與自身免疫性疾病 B細胞必定在T細胞輔助下才能發揮作用，B細胞免疫反應可由T細胞調節。因此，在一些疾病中特異性抗體的產生與T細胞的功能或其誘導的免疫異常有著極其密切的關系。T細胞介導下出現的自身抗體在某些患有自身免疫性疾病的患者體內發生反應。研究建立患有自身免疫性疾病的小鼠模型中絕大多數可以發現，生發中心出現于自身抗體形成時期，過高表達或過低表達ICOS、CD40L、IL-21和SAP等重要Tfh細胞相關分子，此Tfh細胞的異常與自身抗體的產生有密切關系。

研究發現在系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者或小鼠狼瘡模型中，SLE發生和Tfh細胞功能有關分子，如ICOS、CD40L、IL-21和SAP的表達異常有關[22]。ICOS+CD4+T細胞百分比在SLE患者的脾臟以及外周血中均發現有明顯提高[23-24]。在病理狀態下Tfh細胞產生的擴增，對B細胞輔助信號出現增強，能夠產生病理損傷的自身抗體在過度活化的B細胞中逐漸分泌。對于SLE癥狀的緩解可通過中和IL-21或抑制ICOS-ICOSL反應得以實現[24]。endprint

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要臨床表現為對稱的多發性關節滑膜炎，但其發病機制目前仍不是完全清楚的，目前絕大多數觀點認為可能與RA發病有關系的是機體出現多種異常免疫細胞之間的相互作用，如產生的異常增多的自身抗體、抗原呈遞細胞以及有特異性抗原的淋巴細胞等。近年來在對Tfh細胞的深入研究過程中發現，RA的發病機制可能與Tfh細胞有關。文獻[25-26]研究報道，Tfh細胞數量在RA患者的外周血中表達明顯增高，而且在研究中發現RA患者自身抗體滴度增高、病情加重，疾病進一步發展等均與Tfh細胞數量呈現出一定的比例關系。IL-21濃度在RA患者的血清中升高，而且RA患者外周血中Tfh細胞的數量增多、抗CCP抗體的滴度增高及疾病處于發作期等均與患者血清IL-21濃度呈正相關[26]，據此分析認為在RA病理反應過程中IL-21可能起到一定作用，Tfh細胞分泌的細胞因子有可能起到了關鍵的作用。而且，文獻[27]研究報道，通過對RA患者外周血中PD-1濃度與類風濕因子、抗CCP抗體、IL-21等濃度的測定支持Tfh細胞在RA疾病中扮演重要角色，研究表明RA疾病發作、類風濕因子滴度增高、抗CCP抗體滴度增高及IL-21濃度增高與RA患者外周血中PD-1濃度增高呈現一定正相關。

定位于淋巴組織中的B細胞濾泡中的正常Tfh細胞持續表達CXCR5。但是，在某些自身免疫反應發生時，在非淋巴組織中能夠測到Tfh細胞，Tfh細胞遷移至病變部位，可能有關的是在病變部位產生的CXCL13。大量的IL-21是由遷移到非淋巴組織中的Tfh細胞產生的，其有可能參與了自身免疫性疾病的發展。CCL19、CCL21與CXCL13是一些細胞在淋巴毒素（LT）和TNF-α的誘導下產生的，產生的這些細胞因子可能是在淋巴組織形成中LT和TNF-α發揮重要作用的基礎[28]。

總而言之，產生自身免疫性抗體可能與T細胞的異常免疫反應存在緊密的關系，自身免疫性疾病自身抗體的產生，是由Tfh細胞異常表達，產生異常的輔助信號使B細胞產生自身抗體。在慢性炎癥反應過程中Tfh細胞起到了重要作用，是Tfh細胞輔助B細胞功能之外的又一突出貢獻之處。Tfh細胞與Th17細胞區別點在于：其一，B細胞淋巴濾泡是Tfh細胞定位場所；其二，CXCR5的表達是Tfh細胞的標記。而Th17與以上兩點明顯有區別。非淋巴組織是Th17的定位場所。但在異常的免疫反應發生時，比如在自身免疫性疾病患者機體內，可見到Tfh細胞在非淋巴組織中出現，是由于CXCL13表達在這些非淋巴組織中。在IL-21的刺激下，可檢測到在Th17和Tfh細胞上均可見ICOS的表達呈現出高水平狀態。由此可見，由于Tfh細胞的異常表達，IL-21在非淋巴組織中呈現出異常的大量表達，進而進一步發生了一系列的異常免疫反應，由此可見自身免疫性炎癥反應在慢性T細胞輔助下發生[29]。據此推測在其過程中可能也有Th17細胞的參與。

3.2 Tfh細胞與免疫缺陷性疾病 大量的研究發現在Tfh細胞的缺失和免疫缺陷病之間有關聯[30-31]。阻礙各種抗體及抗原特異性記憶性B細胞的生成、缺失生發中心和體液免疫的嚴重損害，以上情況出現在某些免疫缺陷病的臨床。CXCR5+CD4+Tfh細胞數量在常見的可變型免疫缺陷病（CVID）患者的外周血中出現明顯的降低，因此CVID產生的重要原因認為是Tfh細胞缺失與B細胞應答缺失，此現象被Bossaller等[30]發現。而且Tfh細胞缺失以及功能障礙在缺陷SAP小鼠、缺陷ICOS小鼠、超IgM綜合征患者以及X-連鎖淋巴組織增生性疾病患者中，也都能夠被發現。這些研究能夠初步提示，機體當中不能正常形成生發中心，阻礙B細胞的分化與功能的表達，免疫缺陷從而發生，以上情況在Tfh細胞的缺失時出現。

3.3 Tfh細胞與淋巴瘤 有文獻報道了惡性淋巴瘤，尤其是外周T淋巴瘤（PTCL）與Tfh細胞與之間存在一定的關系[32-33]。研究發現，在Tfh和惡性血管免疫母細胞性T淋巴瘤（angio immunoblastic T lymphoma，AITL）之間存在許多的相同點，如CXCR5、CD4、CD40L、PD-1和Bcl-6在兩者均有表達，且兩者均產生CXCL13。但CD10為AITL特有的標記[34]，該標記是區分正常和惡性Tfh的。大量CXCL13在惡性的CD4+Tfh中產生，以及IL-21持續產生，從而在淋巴濾泡中能夠聚集大量的B細胞，進而過度活化B細胞，過多的免疫球蛋白在此情況下就出現了，因此產生了AITL的高丙球蛋白血癥[35]。新近的研究提示，Tfh的標記在原發性皮膚CD4+小/中型多形性T細胞淋巴瘤（CSTLC）能夠表達，如CXCL13、PD-1和Bcl-6等，并且局部的環繞在皮膚B淋巴母細胞周圍[36]。

4 展望

研究濾泡性輔助性T細胞的時間盡管不長，但目前Tfh細胞在機體正常免疫過程中所起的重要作用已有越來越多的證據支持，表現在形成生發中心的、形成記憶性B細胞和漿細胞等方面。發現的CD4+效應性T細胞的一個新亞群是Tfh細胞，是存在于B淋巴濾泡中的，其表型為CXCR5及ICOS，研究表明在發生的許多免疫性疾病中能夠發現功能失調的Tfh細胞。但是，對于Tfh細胞的形成及功能，仍需進一步探討。比如Tfh細胞的生命周期，有研究表明，在完成了生發中心應答過程之后，Tfh細胞是可以到達記憶期的，而此時，Tfh細胞的信號基因CXCR5B、PD-1與cl-6的表達會大幅度的減少；為了向抗原特異性B細胞提供出更高效率的輔助作用，Tfh細胞的信號基因會在再次接受抗原刺激的情況之后，得以迅速上調[37]。除此之外，目前已經證實了在記憶性B細胞與漿細胞的形成過程中，Tfh起到了非常關鍵的作用，但是現階段，人們仍然不清楚，在記憶性B細胞與漿細胞之間的動態平衡，Tfh細胞是否存在調節作用，又是如何讓其發揮作用的，這些需人們進一步探討。現階段筆者研究認為對于Tfh細胞的認識，是一個全面理解免疫應答的一個關鍵突破口，也是探求診治自身免疫病方法的一個關鍵所在。endprint

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（收稿日期：2017-10-25） （本文編輯：張爽）endprint