肝臟局灶性結節性增生的臨床病理分析

白瑞珍++++++何玉潔++++++徐莉++++++浦勇

[摘要]目的 探討肝臟局灶性結節性增生（FNH）的臨床病理學特點、病因、治療及預后。方法 收集2013年5月～2017年8月我院收治的5例FNH患者的臨床資料，觀察其病理學形態及免疫組化染色，并結合國內外最新文獻對該病變的特點進行總結分析。結果 典型的FNH大體有特征性的中央瘢痕，鏡下見腫塊由結節狀增生的肝細胞構成，結節內肝細胞呈1～2層排列，結節間由雜亂的纖維分隔，肝細胞無明顯異型。不典型FNH需要與肝細胞腺瘤、肝細胞癌鑒別。結論 FNH是一種少見的良性病變，臨床切除后，預后良好。

[關鍵詞]肝局灶性結節性增生；肝細胞腺瘤；肝細胞癌

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（c）-0013-04

[Abstract]Objective To explore the clinicopathologic character，pathogen，treatment and prognosis of liver focal nodular hyperplasia （FNH）.Methods The clinical data of 5 patients with FNH of the liver from May 2013 to August 2017 in our hospital were collected.The pathological morphology and immunohistochemical staining were observed.The clinical features of FNH were analyzed by review of the latest foreign and chinese literature.Reslults Macroscopically，characteristic center scar was found in classic type of FNH.Microscopically，nodes composed of heptocytes without atypia weres divided by fibrosis septa.The liver plate was consisted of one or two layer of hepatocyts.Non-classical type of FNH should be distinguished from hepatic adenoma and highly differentiated hepatic cancer.Conclusion FNH was a rare benign lesion occurred in liver，which had good prognosis after clinical excision.

[Key words]Focal nodular hyperplasia；Heptic adenoma；Hepatic cancer

肝臟局灶性結節性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）是較少見的肝臟良性病變，發生率約為0.8%[1]。因術前診斷困難，本文回顧性分析我院2013年5月～2017年8月收治的5例FNH的臨床病理資料，結合國內外最新文獻，對其病理診斷、鑒別診斷、病因、治療及預后進行總結，以提高臨床和病理醫生對FNH的認識。

1資料與方法

1.1一般資料

病例的臨床信息均通過查閱病案資料獲得，并與臨床醫師及患者核實。隨訪資料通過電話聯系。

1.1.1病例1 患者，女，41歲，左上腹疼痛半月余，伴腰部牽涉痛，胃納差，乏力，體重減輕，于2013年5月就診于我院。腹部CT檢查示脾臟占位，惡性可能，肝腎囊腫。術中見脾臟腫瘤10 cm×10 cm大小，球狀，侵犯胃結腸韌帶、前腹壁，肝左外葉見黃色小結節，行脾臟及腫瘤+肝左外葉小結節切除術。術后病理示（脾臟）彌漫大B細胞淋巴瘤，（肝左外葉）局灶性結節性增生?；颊咝g后行化療，隨訪至今，病情穩定，肝臟結節無復發。

1.1.2病例2 患者，男，28歲，體檢B超發現肝占位2年，考慮血管瘤可能，自覺無明顯癥狀。未予重視，第2年體檢B超提示占位有所增大，進一步檢查CT，示肝左內葉4.9 cm×3.9 cm大小占位，考慮血管瘤可能性大，局灶性結節狀增生不排除。三月余前再次B超檢查提示：肝左內葉等回聲區，大小約54 mm×36 mm，考慮肝內血管瘤可能，于2015年10月就診我院。全身麻醉下行肝左外葉切除術，術后病理示肝左外葉局灶性結節狀增生，匯管區小膽管增生，炎細胞浸潤。于2017年9月26日隨訪，體健。

1.1.3病例3 患者，男，65歲，右上腹隱痛伴便血8 d，2016年5月19日就診于我院，門診結腸鏡示腺瘤性息肉。CT示肝血管瘤，肝囊腫，右腎囊腫，肝膈下低密度灶，轉移灶可能。MRI提示肝左葉及右葉多發血管瘤，肝左內葉包膜下見異常信號，轉移性惡性腫瘤可能。于2016年5月20日入我院治療，復查腸鏡，病理示絨毛狀腺瘤伴低級別上皮內瘤變。于5月27日全身麻醉腹腔鏡下行左半結腸+肝左內葉部分切除術，術后病理示左半結腸腺瘤伴腺體中-重度不典型增生，肝組織脂肪變性伴局灶結節狀增生。于2017年9月20日隨訪，體健，無明顯不適。

1.1.4病例4 患者，女，64歲，右上腹持續性隱痛不適1個月，劍突下為主，不放射，無錫中醫院查胃鏡，示賁門炎。B超提示肝右葉見一異?；芈晠^，37 mm×32 mm，肝實質點狀回聲不均勻增粗，CT示肝右葉類圓形占位，邊緣強化，惡性腫瘤？肝右葉囊腫？于2016年7月就診我院，全身麻醉下行“肝癌根治術”，術后病理示肝局灶性結節性增生。于2017年9月21日隨訪，體健，一般狀況良好。endprint

1.1.5病例5 患者，女，37歲，常規體檢發現肝左葉占位4 d，復旦大學附屬中山醫院行MRI提示，肝左外葉見一圓形異常信號灶，T1W1為等低信號，超T2W1為等高信號，邊界欠清，大小5.5 cm×4.3 cm，動態增強后病灶大部早期明顯強化，中央有星形強化陰影，診斷提示：FNH。于2017年8月22日收治我院，腹腔鏡下行肝部分切除+肝腫瘤切除術，術后病理示，肝局灶性結節狀增生。于2017年9月26日電話隨訪，患者情況良好。

1.2研究方法

收集江南大學附屬醫院2013年5月～2017年8月肝膽外科肝臟占位手術切除、術后病理科診斷為肝局灶性結節性增生的5例標本，所有病例資料經由查閱病案獲得，隨訪數據由電話聯系患者獲得。手術標本經10%中性緩沖甲醛固定過夜（>6 h，<24 h），常規脫水、透明、浸蠟、石蠟包埋。常規4 μm切片，HE染色。免疫組織化學檢測采用EnVison二步法，二氨基聯苯胺顯色，所用抗體有CD34、GS（谷氨酰胺合成酶），前者購自上?；蚬荆笳哂蓮偷┐髮W中山醫院病理科友情檢測，結果判讀由兩位高年資主治醫師獨立完成。

2結果

2.1臨床特征

5例患者中，男性2例，女性3例；年齡28～65歲；臨床表現：腹痛3例，2例無癥狀；腫塊3例位于肝左葉，2例位于肝右葉。

2.2影像學檢查

1例MRI檢查診斷為FNH，其余4例CT、B超、MRI診斷為肝囊腫，肝血管瘤，甚至肝惡性腫瘤。

2.3巨檢結果分析

腫塊無包膜，界限清楚，大小0.80～4.50 cm，平均2.82 cm，切面淺棕色或黃白色，1例有中央瘢痕，4例無中央瘢痕。

2.4鏡下病變檢查

低倍鏡下，典型病變可見中央的纖維性瘢痕（圖1-A），病變界限清楚，無包膜，由纖維組織分隔成大小不一的結節（圖1-B），結節間除纖維組織增生外，還可見不同程度的小膽管增生（圖1-C），炎細胞浸潤（圖1-B）。瘢痕由增生的纖維組織、多個厚壁血管組成（圖1-D）。高倍鏡下病變處肝細胞無異型，肝板約1-2層（圖1-E），中央靜脈缺如，周圍肝組織無肝炎、肝硬化表現。

2.5免疫組化

免疫標記較特異性的是谷氨酰胺轉移酶GS和CD34。GS在FNH中特征性地表現為地圖樣的模式（圖1-G），可以和肝細胞肝癌鑒別。CD34也較有特征，表達模式為分布不均勻，主要分布在纖維瘢痕兩側或其末端（圖1-F），與肝細胞肝癌的血管內皮化不同。其余標記，AFP、GPC-3陰性，ki-67指數較低，低于5%。

2.6診斷

FNH的臨床病理學特點見表1。

3討論

肝FNH是較少見的良性瘤樣病變，大多發生于生育年齡婦女（約占80%），也可以發生于男性和兒童[2-3]。臨床大多無癥狀，也可有腹痛，但與疾病相關性差。多數情況下，FNH是單發的，直徑大多<5 cm。目前尚無證據證明口服避孕藥與FNH發生的確切關系[4]。本研究5例病例均無口服避孕藥史。

FNH被認為是血管畸形導致的增生性反應。由于門靜脈炎癥或動脈缺血導致門靜脈損傷，從而導致動-靜脈或肝靜脈分流、血竇動脈化、肝細胞增生[5]。門脈系統的重塑導致匯管區增生及門靜脈周纖維化。動脈的高灌注導致血管內皮增生并激活了肝星狀細胞，后者被認為形成了中央瘢痕[6]。

FNH也可以伴發其他血管畸形病變，如遺傳性毛細血管擴張癥、先天性門靜脈閉鎖等。本研究中有病例伴發結腸腺瘤、脾臟淋巴瘤，還未見報道，可能與兩種疾病并無相關性。

鏡下FNH界限清楚，一般無包膜，文獻報道約8%的FNH可以有假包膜。FNH被有些學者分為兩型：經典型和非經典型[7]。經典型大約占80%，中央見纖維瘢痕，肝細胞結節狀增生，肝細胞無異型，呈1～2層排列。非經典型是指伴隨一些少見特征，如脂肪變性、Mallory小體、膽汁郁積、大細胞變。非典型FNH無纖維瘢痕，可能看不到畸形的血管，但是膽管增生明顯。2016年歐洲肝病學會臨床實踐指南中推薦了FNH的診斷流程[8]，懷疑FNH首先采用造影劑增強的影像學手段，首選MRI，如果病變典型能確診，則出院隨訪[9]，否則需進行病理活檢[10]。典型病變診斷并不困難，當病變不典型時，需要與下列疾病鑒別診斷。①肝硬化：病變為彌漫性，并非FNH的局灶性；前者通常有肝炎病史，后者常無肝炎病史；前者纖維分隔更加明顯。②肝細胞腺瘤（HCA）[11]：典型FNH有纖維瘢痕，HCA無；HCA有包膜，FNH無包膜；免疫組化GS染色可以區別兩者，FNH顯示特征性的地圖樣染色模式[12]，HCA陰性；CD34在HCA染色稀少，灶性表達，在FNH表達較豐富，分布不均，主要位于纖維瘢痕兩側或其末端[13]。③高分化肝細胞肝癌（HCC）：HCC肝細胞異型性明顯，通常有肝炎、肝硬化的背景，AFP、GPC-3陽性，FNH陰性；GS可以陽性，模式與FNH不同，為彌漫陽；CD34染色顯示血管內皮化[12]；分子特點方面，經過克隆性分析，揭示了FNH肝細胞多克隆性增生的本質，無出血，無惡性轉化潛能[14]；FNH血管生成素1 mRNA表達升高，與正常肝組織、肝硬化、其他肝腫瘤相比，血管生成素1/血管生成素2比例升高[15]。

在本病的治療及預后方面，目前尚無FNH未完整切除而轉化為肝細胞肝癌的報道。FNH不會破裂出血，也無惡性潛能，如果影像學手段能夠確診FNH，建議密切隨訪。如隨訪過程中腫塊變大或診斷不明確，應盡早予以切除。本研究5例病例隨訪時間為2～52個月，均無復發和惡性轉化。

致謝：特別感謝復旦大學中山醫院病理科尚果果友情檢測GS。

[參考文獻]

[1]Wanless IR，Albrecht S，Bilbao J，et al.Multiple focal nodular hyperplasia of the liver associated with vascular malformations of various organs and neoplasia of the brain：a new syndrome[J].Mod Pathol，1989，2（5）：456-462.endprint

[2]Ji Y，Chen S，Xiang B，et al.Clinical features of focal nodular hyperplasia of the liver in children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2016，62（6）：813-818.

[3]Ma IT，Rojas Y，Masand PM，et al.Focal nodular hyperplasia in children：an institutional experience with review of the literature[J].J Pediatr Surg，2015，50（3）：382-387.

[4]Romano A，Grassia M，Esposito G，et al.An unusual case of left hepatectomy for focal nodular hyperplasia （FNH） linked to the use of anabolic androgenic steroids （AASs）[J].Int J Surg Case Rep，2017，30：169-171.

[5]Ijichi H，Taketomi A，Yoshizumi T，et al.Hyperbaric oxygen induces vascular endothelial growth factor and reduces liver injury in regenerating rat liver after partial hepatectomy[J].J Hepatol，2006，45（1）：28-34.

[6]Sato Y，Harada K，Ikeda H，et al.Hepatic stellate cells are activated around central scars of focal nodular hyperplasia of the liver-a potential mechanism of central scar formation[J].Hum Pathol，2009，40（2）：181-188.

[7]Nguyen BN，Flejou JF，Terris B，et al.Focal nodular hyperplasia of the liver：a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms[J].Am J Surg Pathol，1999，23（12）：1441-154.

[8]黃成，孫惠川.2016年歐洲肝病學會臨床實踐指南：肝臟良性腫瘤的管理[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（8）：1439-1445.

[9]Perrakis A，Vassos N，Grutzmann R，et al.What is Changing in Indications and Treatment of Focal Nodular Hyperplasia of the Liver.Is There Any Place for Surgery？[J].Ann Hepatol，2017，16（3）：333-341.

[10]Rao PN.Nodule in liver：investigations，differential diagnosis and follow-up[J].J Clin Exp Hepatol，2014，4（Suppl 3）：S57-S62.

[11]Roux M，Pigneur F，Calderaro J，et al.Differentiation of focal nodular hyperplasia from hepatocellular adenoma：role of the quantitative analysis of gadobenate dimeglumine-enhanced hepatobiliary phase MRI[J].J Magn Reson Imaging，2015，42（5）：1249-1258.

[12]Tajiri K，Tsuneyama K，Kawai K，et al.A case of progressing focal nodular hyperplasia and its molecular expression pattern[J].Clin J Gastroenterol，2014，7（3）：271-277.

[13]Roncalli M，Sciarra A，Tommaso LD.Benign hepatocellular nodules of healthy liver：focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma[J].Clin Mol Hepatol，2016，22（2）：199-211.

[14]Paradis V，Laurent A，Flejou JF，et al.Evidence for the polyclonal nature of focal nodular hyperplasia of the liver by the study of X-chromosome inactivation[J].Hepatology，1997，26（4）：891-895.

[15]Bioulac-Sage P.Angiopoietines play a physiopathological role in focal nodular hyperplasia[J].Gastroenterol Clin Biol，2004，28（2）：200-201.endprint