新型抗腫瘤靶點發現及藥物篩選研究

近年來，腫瘤的發病率和死亡率都在不斷攀升，根據癌癥統計資料顯示：中國每年新發癌癥病例達 429萬，占全球新發病例的 20%，死亡 281萬例．自第一個靶向抗腫瘤藥物利妥昔單抗上市以來，靶向藥物就以其較小的副作用和較好的療效成為腫瘤治療領域的研究熱點，越來越受到醫藥企業和研究機構的重視，全球藥物總量的比重不斷上升．蓬勃發展的背后仍有許多問題亟待解決，例如：藥物研發的靶點以及適應癥比較集中，開發難度大，停止研發率高，副作用和耐藥問題突出等．現存的問題既是挑戰也是機遇，在靶向抗腫瘤藥物研發這片廣闊天地必將大有可為．

天津科技大學生物工程學院刁愛坡教授帶領的生物醫藥與分子生物學研究團隊自2009年組建后，圍繞重大疾病發生的生物學機制、新型藥物靶點發現、基因工程重組蛋白質藥物研發等，開展了深入系統的研究工作．目前主要的研究方向及成果包括：(1)腫瘤發生的分子細胞生物學機制研究．以溶酶體蛋白 TMEPAI、免疫檢驗點蛋白 PD-1/PD-L1為對象，通過分子生物學、細胞生物學、動物模型等手段，研究其在腫瘤發生發展過程中的作用機制，并以 TMEPAI、PD-1/PD-L1為靶點進行抗腫瘤藥物的篩選，相關研究成果已發表在《Cellular Signalling》、《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》、《Cell Proliferation》和《Scientific Reports》等雜志．(2)開展基于植物天然化合物和微生物次級代謝產物的藥物發現．以民族藥物金龍膽草、小桃兒七為對象，從分子水平、細胞水平和動物水平評價其中三萜皂苷類和強心苷類成分的抗腫瘤活性；通過化學生物學、分子生物學與生物信息學等手段，發現微生物中的氟化天然產物的生物合成途徑，闡明生物合成調控機制，揭示氟化生物合成中新型酶的結構、功能和催化機制，研究新型氟化天然產物的生物活性．此外，還開展了靶向人類核酸修復系統的小分子抑制劑的篩選和抗腫瘤活性研究．相關成果已發表在《Nucleic Acid Research》、《Chemical Sciences》、《RSC Advances》、《Journal of Ethnopharmacology》、《ChemBioChem》和《Organic & Biomolecular Chemistry》等雜志，并申請多項專利．(3)新型抗腫瘤小分子藥物篩選．以泛素連接酶 Nedd4為靶點，通過體外模型篩選有效抑制 Nedd4活性的小分子化合物．同時，以端粒酶逆轉錄酶 hTERT為靶點，構建了 hTERT表達抑制劑篩選體系，研究顯示 hTERT表達抑制劑具有良好的抗腫瘤效果．相關研究成果發表在《Cell Proliferation》和《European Journal of Medicinal Chemistry》等雜志．(4)重組蛋白質表達體系的建立及重組蛋白質藥物研發和藥效學評價．利用微生物發酵和細胞培養技術，實現重大疾病藥物靶點蛋白的高效表達，用于小分子藥物篩選、基因工程藥物制備與作用機理研究等，相關技術成果已申請多項專利．

團隊目前共有 5名成員，其中：刁愛坡教授為天津市特聘教授，入選“教育部新世紀優秀人才支持計劃”、天津市高校藥學“學科領軍人才培養計劃”；馬龍教授入選天津市“青年千人”計劃、天津市創新人才推進計劃“青年科技優秀人才”．團隊成員結構合理，具備多學科交叉協作的能力，能夠優勢互補，組成了層次合理的研究梯隊．圍繞上述研究方向，近年來研究團隊已先后主持承擔了國家級科研項目 7項、省部級項目5項；發表論文60余篇，其中SCI論文40篇，Ⅰ區、Ⅱ區高水平論文20篇；申請專利6項．