中性粒細胞缺乏血液病患者并發嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥的臨床特征和預后分析

李洪照，韓宇，吳玉紅，付蓉，瞿文，邢莉民，王化泉，邵宗鴻

中性粒細胞缺乏伴發熱是血液系統惡性腫瘤化療和造血干細胞移植（HSCT）后最常見的死亡原因之一，也是重型再生障礙性貧血（SAA）免疫抑制治療或HSCT成功前最常見的死亡原因。因為中性粒細胞缺乏伴發熱的病死率高，國內外均十分重視，目前常規應用廣譜抗生素治療。但近年來多藥耐藥菌比例逐漸升高，使其治療日益困難，死亡患者所占比例升高[1?2]。嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是一種廣泛存在于土壤、水、植物根莖和動物體內的條件致病菌，是革蘭陰性多藥耐藥細菌（MDRO），可引起呼吸道、血液、皮膚和軟組織為主的院內感染，是不發酵糖革蘭陰性桿菌中僅次于銅綠假單胞菌和不動桿菌屬的第3位臨床分離菌。中性粒細胞缺乏患者容易出現呼吸道感染和導管相關感染，容易通過血流播散，出現敗血癥和多器官衰竭。隨著廣譜抗生素的廣泛應用，嗜麥芽窄食單胞菌感染率呈上升趨勢，該菌對多種抗菌藥物耐藥，且環境適應力強，易成為定植菌，給臨床治療帶來困難，增加病死率[3]。筆者回顧性分析了我中心中性粒細胞缺乏患者嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥患者的臨床資料，探討其臨床特點和預后，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2006年1月—2016年12月天津醫科大學總醫院血液科收集的32例中性粒細胞缺乏血液病患者的臨床資料。所有患者均經血培養證實并發嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥。收集患者臨床資料，包括基礎疾病、實驗室檢查、細菌藥物敏感試驗、抗生素治療情況和預后等。

1.2 相關定義 中性粒細胞缺乏定義為中性粒細胞≤0.5×109/L，長期中性粒細胞缺乏定義為中性粒細胞缺乏持續10 d以上。院內感染指入院后72 h后發生的敗血癥。長期住院指敗血癥前住院時間超過2周。既往抗生素治療指敗血癥前1個月內靜脈應用抗生素。經驗性抗生素治療指發熱后抽取血培養后的抗生素治療。恰當抗生素治療指1種及以上嗜麥芽窄食單胞菌敏感藥物，合適劑量、途徑和療程。敗血癥相關死亡是指血培養陽性14 d內死亡。

1.3 統計學方法 全部資料采用SPSS 11.0軟件進行分析。不符合正態分布的計量資料及中位數和四分位數表示[M（P25，P75）]表示，計數資料以例表示。

2 結果

2.1 臨床特征 32例患者中男18例，女14例，中位年齡45（18～79）歲，基礎疾病分別為急性髓系白血病（AML）12例，急性淋巴細胞白血病（ALL）6例，急性混合細胞白血病（MAL）2例，重型再生障礙性貧血（SAA）7例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）5例。5例患者合并侵襲性真菌病，11例患者合并其他細菌感染，其中大腸埃希菌7例，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）2例，銅綠假單胞菌2例。所有患者均為院內感染，無社區感染病例。感染途徑：呼吸道13例，導管8例，皮膚5例，不明6例。中位中性粒細胞缺乏時間為45（3～180）d，23例長期住院，中位住院時間31（5，242）d。25例患者應用聯合化療，7例患者應用聯合免疫抑制治療（抗胸腺細胞球蛋白+環孢素）。中心靜脈置管21例，外周靜脈置管11例。14例患者出現感染性休克。

2.2 抗生素應用情況 所有患者有抗生素應用史（31例確診前1個月內應用過抗生素），多數患者聯合或者序貫使用多種抗生素。28例應用碳青霉烯類藥物，25例應用三代或者四代頭孢菌素，17例應用糖肽類，11例應用氨基糖苷類，12例應用喹諾酮類，7例應用甲氧芐啶?磺胺甲噁唑。

9例確診前死亡患者曾接受2種及以上抗生素治療，但死亡后細菌藥敏試驗顯示對所用藥物均耐藥，這些藥物包括亞胺培南、美羅培南、替考拉寧、萬古霉素。余23例患者確診后均接受2種及以上抗生素治療，主要包括替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、甲氧芐啶?磺胺甲噁唑、頭孢他啶。2011年以后就診患者主要應用替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦為主的聯合方案。

2.3 對抗生素的敏感率 所有病例對亞胺培南和美羅培南耐藥，12例對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥，7例對甲氧芐啶?磺胺甲噁唑耐藥，6例對左氧氟沙星耐藥，6例對頭孢他啶耐藥，2例對替加環素耐藥，1例對米諾環素耐藥。

2.4 預后 32例患者中17例患者死亡，15例患者治療后好轉。中位出現臨床癥狀至死亡時間3（1，12）d，中位血培養陽性至死亡時間?2～10 d（負值表示患者在血培養結果得出之前已經死亡）。9例在血培養結果前死亡。預后不良因素包括中性粒細胞缺乏持續時間較長、血小板水平低下、復合感染、導管相關感染。感染時，22例患者粒細胞≤0.1×109/L。10例患者0.1×109/L＜粒細胞≤0.5×109/L。所有中性粒細胞缺乏未恢復者均死亡。15例存活患者的粒細胞均在10 d內上升至＞2.0×109/L。

3 討論

80%以上的造血系統惡性腫瘤患者和10%～50%的實體腫瘤患者在化療后中性粒細胞缺乏期間會發生感染性發熱。造血系統惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關病死率高達11%[4]。在目前國內醫療條件下，中性粒細胞缺乏期間感染發生率較高[1]。由于中性粒細胞缺乏的原因多樣，發熱患者的感染癥狀常不典型；常見的感染部位有消化道、呼吸道、血流和皮膚軟組織。本文中10%～25%患者出現血流感染，其中大多數為長期或者嚴重中性粒細胞缺乏患者，尤其是中性粒細胞≤0.1×109/L患者，而血流感染的實際發生率可能更高。Rosenberg等[4]認為感染的發生、嚴重程度與中性粒細胞缺乏的程度和持續時間有關。

嗜麥芽窄食單胞菌是毒力較弱的病原體，但近年來卻是重要的院內致死性感染病原菌，感染病死率14%～69%。常見的感染部位包括呼吸道、血流、膽道等。嗜麥芽窄食單胞菌可以黏附在塑料制品上形成細菌膜，也可以通過污染的洗手液、水龍頭等方式導致院內感染。2014年CHINET中國17家醫院細菌耐藥性監測結果顯示，13.3%細菌來源于血液標本；腸桿菌科細菌占所有分離菌株的45.3%，其中最常見的依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬；不發酵糖革蘭陰性桿菌占所有分離菌株的25.3%，其中最多見者依次為不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌[5]。美國1993—2004年多中心重癥監護病房（ICU）報告顯示，嗜麥芽窄食單胞菌在所有院內革蘭陰性菌感染中位居第11位，占4.3%。Adegoke等[3]對334例嗜麥芽窄食單胞菌感染的研究發現，16.7%的患者是通過血液感染。我國目前中性粒細胞缺乏患者感染的常見細菌病原體中，常見革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；革蘭陽性菌則是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌。除大腸埃希菌和克雷伯菌外，不發酵菌在革蘭陰性菌中占據很大比例。

2012年CHINET中國15家醫院血培養臨床分離菌結果顯示，56%為革蘭陽性球菌，革蘭陰性桿菌44%，其中嗜麥芽窄食單胞菌居第14位[6]。2012年CHINET共分離到嗜麥芽窄食單胞菌2 156株，占不發酵糖革蘭陰性桿菌的11.0%，僅次于不動桿菌屬和銅綠假單胞菌；菌株主要分離自痰液及呼吸道分泌物標本（82.1%），血液、骨髓、腦脊液等無菌體液標本占3.8%[7]。我中心11年來共有嗜麥芽窄食假單胞敗血癥的中性粒細胞缺乏患者32例，其中20例為急性白血病，7例為SAA，5例為NHL。25例為血液系統惡性腫瘤化療后導致骨髓抑制引起的中性粒細胞缺乏，7例SAA患者因本身骨髓衰竭導致中性粒細胞缺乏。16例患者合并其他細菌或真菌感染。我國臺灣地區的相關數據顯示，嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥發生的危險因素包括中心靜脈置管、既往廣譜抗生素治療、腫瘤和免疫抑制治療，其他危險因素包括免疫缺陷、創傷、氣管插管、移植等；既往90 d內使用過碳青霉烯類藥物的患者，嗜麥芽窄食單胞菌感染比例增加，27%的患者為復合感染；感染的來源主要是呼吸道（33%）和中心靜脈導管（31%）[8]。

發生嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥的危險因素除中性粒細胞缺乏外，還有長期應用廣譜抗生素（尤其是碳青霉烯類）、中心靜脈置管或外周靜脈置管。

嗜麥芽窄食單胞菌對大部分抗生素耐藥，包括甲氧芐啶?磺胺甲噁唑、β內酰胺類、大環內酯、頭孢菌素、喹諾酮、氨基糖苷類、碳青霉烯、氯霉素、四環素和多黏菌素等。該菌胞膜通透性降低可導致其對內酰胺類抗生素耐藥，包括頭孢吡肟、頭孢他啶、替卡西林?克拉維酸和哌拉西林?他唑巴坦等；另外，細菌多重耐藥（MDR）外排泵、β內酰胺酶和抗生素修飾酶都可導致嗜麥芽窄食單胞菌產生先天耐藥性。CHINET數據顯示，嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環素最敏感，耐藥率為3.8%，對甲氧芐啶?磺胺甲噁唑和左氧氟沙星的耐藥率分別為10.0%和10.5%，對頭孢哌酮?舒巴坦的耐藥率為24.4%；各醫院分離的該菌對抗菌藥物的耐藥率不盡相同，如對甲氧芐啶?磺胺甲噁唑的耐藥率為0～33.3%，對左氧氟沙星為0～16.7%，對米諾環素為0～40.7%，對頭孢哌酮?舒巴坦0～36.7%；另外血液來源嗜麥芽窄食單胞菌對替卡西林?克拉維酸、甲氧芐啶?磺胺甲噁唑、左氧氟沙星和米諾環素均高度敏感，耐藥率小于10.0%，對頭孢哌酮?舒巴坦的耐藥率不足20.0%。血液標本分離菌株對甲氧芐啶?磺胺甲噁唑和左氧氟沙星的耐藥率明顯低于尿液分離株，但對米諾環素及頭孢哌酮?舒巴坦的耐藥率沒有明顯差異[6]。

本研究中32例患者血液細菌培養藥敏的結果與既往全國的數據沒有明顯差異，對甲氧芐啶?磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、米諾環素、頭孢哌酮?舒巴坦、頭孢他啶具有較低的耐藥性。自替加環素上市后，筆者對替加環素的敏感性也進行了監測，發現嗜麥芽窄食單胞菌對替加環素的耐藥率也較低（2/17）。但本研究也發現，藥敏試驗的結果并不能完全等同于臨床療效。單純應用敏感的甲氧芐啶?磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、米諾環素或者這些藥物的聯合用藥后，患者病死率依然很高。而聯合應用頭孢哌酮?舒巴坦和替加環素后，患者的療效才顯著提高。導致這種情況的原因，筆者分析可能是由于中性粒細胞缺乏血液病患者容易并發多重感染，體外藥敏結果與體內并不完全相同。本研究的結果也顯示，中性粒細胞的恢復對于感染控制至關重要，所有存活患者均是短期內中性粒細胞恢復正常水平的患者，而長期粒細胞缺乏不恢復的患者全部死亡。

血液腫瘤患者嗜麥芽窄食單胞菌感染的死亡率很高。我國臺灣地區1993—2003年嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥總病死率和敗血癥相關病死率分別為44%和33%，46%的感染相關死亡患者在出現癥狀后3 d內死亡；出現嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥死亡的獨立預后因素包括血小板減少、感染性休克和缺乏有效抗生素治療，其他死亡相關因素包括有ICU住院史、中心靜脈置管和機械通氣[8]。日本1996—2009年的數據顯示，嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥患者的總病死率是51%，中性粒細胞缺乏、合并腸球菌感染是獨立危險因素[9]。本研究的32例患者病死率高達53%，稍高于其他中心的報道，考慮其死亡原因主要是中性粒細胞缺乏、重度血小板少和復合感染。此外，血液病患者化療導致中性粒細胞缺乏或者免疫抑制劑治療導致的免疫缺陷使其感染率和病死率大幅提高。重度嗜麥芽窄食單胞菌感染病死率高的原因主要是細菌天生耐藥、定植菌經過抗生素篩選后耐藥性更強和患者經長期治療后機體狀況差。

總之，中性粒細胞缺乏患者發生嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥的病死率高，及時診斷和針對性治療至關重要。長期應用廣譜抗生素、長期靜脈置管等是發生的高危因素。死亡的危險因素包括血小板減少、中性粒細胞減少和復合感染。聯合應用敏感抗生素是提高療效的有效措施。