西格列汀對早期糖尿病腎病患者血清趨化素與轉化生長因子—β1的影響

陳文娜

【摘要】 目的：探討西格列汀對早期糖尿病腎病（DN）血清趨化素（chemerin）與轉化生長因子-β1（TGF-β1）的影響。方法：選取本院收治的早期DN患者114例，按照隨機數字表法將其分為治療組和對照組，各57例。對照組給予DN常規治療，治療組在對照組的基礎上給予西格列汀治療。比較兩組治療前后的腎功能指標（UAER、BUN、CysC、Scr）和血清chemerin、TGF-β1水平。結果：治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），但治療后兩組組間及與治療前Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對照組（P<0.05），對照組治療后的TGF-β1低于治療前（P<0.05），但血清chemerin與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：西格列汀應用于早期DN的治療，可有效改善患者腎功能，降低血清chemerin與TGF-β1水平，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 西格列汀； 早期； 糖尿病腎病； 血清趨化素； 轉化生長因子-β1

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sitagliptin on serum chemoattractant（chemerin） and transforming growth factor-β1（TGF-β1） in patients with early diabetic nephropathy（DN）.Method：A total of 114 patients with early DN in our hospital were selected，according to random number table method，they were divided into treatment group and control group，57 cases in each group.The control group was given DN routine treatment，while treatment group was given Sitagliptin treatment on the basis of control group.The renal function indexes（UAER，BUN，CysC，Scr） and serum levels of chemerin and TGF-β1 before and after treatment between two groups were compared.Result：After treatment，the levels of UAER，BUN and CysC in two groups were all lower than those of before treatment，and treatment group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05），but after treatment，Scr levels of two groups and compared with before treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the serum levels of chemerin and TGF-β1 of treatment group were lower than those of before treatment and control group（P<0.05），and the TGF-β1 levels of control group was lower than that of before treatment（P<0.05），but the serum chemerin level of control group was compared with before treatment，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Sitagliptin can effectively improve renal function，reduce serum chemerin and TGF-β1 levels in early DN patients，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Sitagliptin； Early stage； Diabetic nephropathy； Serum chemotactic factor； Transforming growth factor-β1

First-authors address：Yingtan Peoples Hospital，Yingtan 335000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.012

糖尿病腎病（DN）是常見的糖尿病并發癥，是由糖尿病代謝異常引起腎小球硬化造成。其臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害等，轉化為終末期腎衰竭發生率較高，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因[1]。在疾病早期，臨床表現為微量蛋白尿，缺乏特異性，極其容易被患者忽視，當出現尿蛋白時腎功能損害已經不可逆轉，最終導致腎功能衰竭，這也是DN患者死亡的主要原因之一。早期防治對DN進展、降低患者病死率有著重要的意義[2]。趨化素（chemerin）是一種具有趨化作用的肽段，有研究顯示其與DN的進展密切相關[3]。轉化生長因子-β1（TGF-β1）在腎臟中高表達，是介導DN腎小球硬化的主要細胞因子，是參與DN發生、發展的重要因素之一[4]。西格列汀屬二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，近來研究顯示該藥具有降糖以外的腎臟保護效應[5]。本研究將西格列汀應用于早期DN的治療中，探討其臨床療效和對chemerin、TGF-β1的影響，為西格列汀在早期DN治療中的應用提供理論基礎，以進一步指導臨床治療。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月本院收治的早期DN患者114例。納入標準：符合早期DN的診斷標準；尿白蛋白排出率（UAER）20～200 μg/min；治療前單用二甲雙胍治療8周以上；臨床資料完整；患者均知情并簽署知情同意書。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒或伴有其他糖尿病急性并發癥；合并急慢性腎小球腎炎；非糖尿病腎損害者；原發性高血壓患者；嚴重感染或心腦肝嚴重功能障礙者；對本研究使用藥物過敏者；伴有精神疾病者。按照隨機數字表法將其分為治療組和對照組，各57例。本研究通過倫理委員會審核。

1.2 方法 對照組給予DN常規治療，包括糖尿病健康教育、適量運動、低鹽低蛋白的糖尿病飲食方案，定期監測血糖、血壓，口服降糖藥物或注射胰島素控制血糖，調節血脂，小劑量阿司匹林抗凝等。若患者合并高血壓則給予β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管擴張劑等將血壓控制在130/80 mm Hg以下。用藥過程中禁止使用損害腎功能的藥物。治療組在對照組基礎上給予西格列汀（商品名：捷諾維，生產廠家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批準文號：國藥準字J20140095；規格：100 mg×7片）100 mg口服，1次/d。兩組患者均持續治療8周。

1.3 觀察指標 （1）治療前后腎功能情況：患者取晨起空腹靜脈血2 mL，離心后取上清液待測，UAER、尿素氮（BUN）及血肌酐（Scr）水平采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測；血清胱抑素C（CysC）采用免疫膠體金技術檢測。試劑盒購于武漢明德生物科技股份有限公司，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。（2）治療前后血清chemerin、TGF-β1水平：患者取晨起空腹靜脈血2 mL，離心后取上清液待測。血清chemerin、TGF-β1水平均采用酶聯免疫法（ELISA）測定，chemerin試劑盒購于上海潤裕試劑有限公司、TGF-β1試劑盒購于上海康朗生物科技有限公司，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 治療組男30例，女27例；年齡42～82歲，平均（59.4±6.2）歲；病程3.1～17年，平均（10.6±2.5）年。對照組男31例，女26例；年齡43～81歲，平均（60.3±5.3）歲；病程3.5～18年，平均（11.2±2.9）年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組UAER、BUN、Scr、CysC水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；但治療后兩組組間及與治療前Scr水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清chemerin、TGF-β1水平比較 治療前，兩組血清chemerin、TGF-β1水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，對照組TGF-β1低于治療前（P<0.05），但血清chemerin與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

DN為糖尿病所引起的微血管病變并發癥，以腎小球毛細血管病變為病理特征，是終末期腎功能衰竭的重要原因。研究報道，隨著糖尿病發病人群的不斷增多，DN發病率也呈上升趨勢，因此，DN的早期防治對糖尿病患者極為重要。早期腎病期臨床易于檢出，且具有一定程度的可逆性，在此時期尋找有效的干預措施及早治療，是改善DN患者遠期預后的關鍵[6]。DN是一種全身代謝性綜合征，多種細胞活動和信號通路參與到其發病和進展當中，早期發病機制復雜，糖代謝紊亂、腎內血流動力學改變、氧化應激、炎癥反應是其主要發病原因，眾因素可增強腎小球毛細血管通透性，導致蛋白尿的出現[7]。因此，早期DN的治療重點在于降低患者體內尿蛋白的含量，對于延緩DN的發展具有重要意義[8]。

西格列汀是臨床常用的降糖藥物之一，可通過增加活性腸促胰島激素的水平而降低血糖，近年來研究證實西格列汀有利于修復腎小球、腎小管損傷，降低氧化應激，對DN患者有顯著保護作用[9]。該藥能降低巨噬細胞濾過性，抑制腎小球系膜細胞纖維連接蛋白的產生，降低尿蛋白生成，保護腎功能[10]；抑制核因子κB（NF-κB）活動，降低細胞間黏附分子-1（ICAM-1）生成，抑制巨噬細胞在腎臟中聚集，改善炎癥反應[11]；作用于腎小球系膜細胞，阻止腎小球毛細血管基底膜增厚，提升抗炎效果；增加原生性一氧化氮合酶（cNOS）表達，促進一氧化氮（NO）大量分泌和釋放，從而誘導腎臟微血管組織明顯擴張，改善血管內皮細胞功能[12]；還可降低氧化酶活性，減少腎臟氧化應激損傷，提升DN的治療效果[13]。研究表明，西格列汀能通過減輕機體氧化應激水平及炎癥反應，降低DN尿微量白蛋白水平，從而起到腎臟保護作用[14]。本研究結果顯示，治療后，兩組UAER、BUN、CysC水平均低于治療前，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），提示西格列汀可顯著降低UAER，有效優化腎功能水平，從而減慢腎臟病變的進展速度。

脂肪因子chemerin是一小分子細胞因子家族蛋白，在腎臟表達豐富，能通過趨化激活巨噬細胞，促進TNF-α等炎癥因子釋放，從而參與DN的發生、發展。近年來研究顯示，chemerin在DN患者機體中血清水平與腎功能損害程度呈正相關[15]。TGF-β1屬調節細胞生長和分化的TGF-β超家族，在腎臟中高表達，過度形成或活性增高引起細胞外基質（ECM）的過量積聚，從而促進腎臟病變的進展，因此被認為是監測早期DN發生、發展的指標之一[16-19]。本研究結果顯示，治療后，治療組血清chemerin、TGF-β1水平均低于治療前及對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），表明西格列汀能有效降低血清chemerin、TGF-β1水平，減輕腎臟損害程度，達到腎保護作用。

綜上所述，西格列汀應用于早期DN的治療，可有效改善患者腎功能，降低血清chemerin以及TGF-β1水平，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2018-07-10） （本文編輯：董悅）