從脈絡學說探討缺血性腦卒中微血管保護的重要臨床價值?

劉 深，魏 聰，吳以嶺，△

(1. 北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700； 2. 絡病研究與創新中藥國家重點實驗室，石家莊 050035； 3. 國家中醫藥管理局心腦血管絡病重點研究室，石家莊 050035； 4. 河北以嶺醫院心內科(國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科)，石家莊 050035；5. 河北省絡病重點實驗室，石家莊 050035； 6. 河北以嶺醫藥研究院，石家莊 050035)

腦卒中是全球范圍內在第二大致死及主要致殘性疾病[1-3]，在中國每年約有160萬人死于中風，已超過心血管疾病成為第一死因[2]，這給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔[4]，而缺血性腦卒中占所有中風類型的85%[5]，因此防治缺血性腦卒中顯得尤為重要。目前，缺血性腦卒中的主要治療策略是溶栓和神經保護。溶栓因受時間窗限制及出血并發癥的影響，導致其臨床使用率過低，據報道國際上僅僅占5%[6]。關于針對急性缺血或再灌注損傷的神經保護劑，迄今仍無公認的具有顯著療效的藥物?；诿}絡學說提出的“缺血區微血管保護-腦梗死治療新策略”[7]，為缺血性腦卒中防治提供了新途徑。本文以脈絡學說為指導，探討缺血性腦卒中微血管保護的重要臨床價值，以期為臨床治療提供新思路。

1 脈絡學說是指導血管病變防治的重要理論

脈絡學說是對中醫血脈理論的傳承和發展，首次形成對血管病變防治具有重要指導價值的系統理論。基于脈與血管、脈絡與中小血管、脈絡末端之孫絡與微血管及微循環在解剖形態學上的密切相關，提出“脈絡-血管系統病”概念，主要包括心腦血管病在內的多種血管疾病[8]，結合現代醫學關于微血管、微循環的認識，提出“孫絡-微血管病變”概念。脈絡學說的核心理論是營衛理論，對指導脈絡生理病理及防治具有重要意義[9]。

1.1 孫絡-微血管病變是血管病變共同的病理機制

孫絡是脈絡從血脈支橫別出、逐層細分、遍布全身的網絡系統，是脈絡系統的最末端部分，是人體輸布血液的最小功能單位，是發生脈絡滲灌氣血、濡養代謝、津血互換的場所[9]。正如《靈樞·脈度》所言：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫?！敝嗅t學“孫絡”與現代醫學“微血管”在解剖、生理及病理變化方面具有高度相關性[10]。據清·喻嘉言《醫門法律·絡脈論》所載絡脈末端孫絡已達160多億根，這與現代醫學微循環研究認為人體約有400億根毛細血管，從數量級計量單位層面來看已非常接近。結合現代醫學對血管系統從大血管到中、小血管及微血管的層次區分認識，可以認為孫絡與微血管在解剖結構上具有同一性[8]?！鹅`樞·衛氣失?！贰把獨庵?，輸于諸絡。”結合清·張志聰《黃帝內經素問集注·調經論》“夫經脈之血……脈而絡，絡而孫”，而得出孫絡是氣血輸注而發揮滲灌濡養的場所，這與現代醫學觀點“微血管是血液與組織細胞進行物質交換的場所”相吻合。不同組織的脈絡病變具有不同的疾病表現形式，如腦絡病變可表現為腦卒中，心絡病變表現為冠心病、心衰、心律失常等，但這些脈絡病變有著共同的病理機制，即“孫絡-微血管”病理改變[11]。脈絡學說在結合現代醫學的基礎上提出“微血管損傷”是該類疾病共性病變特點，并以“孫絡-微血管”保護作為治療原則，揭示“孫絡-微血管”保護可能是通絡方藥治療該類脈絡病變的作用機制[12]。

1.2 營衛理論

營屬陰血主于心，衛屬氣陽主于肺，營衛之氣順承宗氣而分屬陰陽，營衛和調相偕而環周不休，對維持脈絡結構與功能完整及推動血液循環具有重要調節作用?！盃I在脈中，衛在脈外”(《靈樞·營衛生會》)，生理情況下營衛以氣血之體作流通之用；若脈絡發生病變，則“營衛不通，血凝不流”(《傷寒雜病論》)“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)；在治療方面則有“損其心者，調其營衛”(《難經·十四難》)的論述，這對于應用營衛理論指導脈絡生理病理及防治具有重要意義。營衛與氣血相伴，陰陽相隨，內外相貫，由絡以通，交會生化，維持人體正常的物質與能量代謝。營氣對脈絡及血液運行的調控與西醫學血管內皮的屏障作用及內分泌功能相吻合，衛氣則與血管外膜及全身神經-內分泌-免疫(NEI)網絡調控相吻合，從而提出營氣-內皮相關性、衛氣-血管外膜及全身NEI網絡相關性。

2 腦“孫絡-微血管病變”、營衛交會生化異常是缺血性腦卒中發生腦損害的重要病理機制

缺血性腦卒中屬于中醫學“中風”范疇。脈絡學說認為，缺血性腦卒中病位在腦絡，腦絡分腦之氣絡與脈絡，腦之氣絡匯聚真元之氣，主司精神、意識、思維、情感、運動等，腦之脈絡布散于腦髓中，支橫別出、逐層細分，輸布運行氣血，在孫絡通過滲灌氣血、津血互換對腦之氣絡發揮濡養代謝作用。缺血性腦卒中病變本質是腦之脈絡病變，由發病之初的絡氣虛滯引起脈絡瘀阻、脈絡絀急進而腦之脈絡瘀塞，氣血不能灌注于腦之孫絡，津血互換障礙，腦之氣絡失養從而導致缺血性腦卒中的發生。正如清·程文囿在其《醫述》中所言：“中風偏枯之疾，一邊不知痛癢而不死者，以其孫絡、大絡為邪氣壅塞，血氣不能周流故也?！蹦X之脈絡瘀塞后氣機紊亂，瘀血、熱毒等病理因素進一步加重腦之孫絡損傷，津血互換障礙，“血不利則為水”形成水濕之邪，導致腦水腫的發生；孫絡損傷嚴重者可發生“血溢脈外”，表現為梗死后出血。缺血性腦卒中大部分是由大血管病變引起，但大血管病變如動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或斑塊破裂引起栓塞時，首先引起其所供腦區的微循環障礙，而腦微循環障礙的發生場所正是上文提到的腦之孫絡-微血管，同時大血管病變引起的缺血級聯反應(或稱之為缺血瀑布反應)進一步損傷腦微血管，血腦屏障破壞引起血管源性水腫或(和)出血轉化并發癥[13]。因此中西醫均認為，腦之孫絡-微血管病變是缺血性腦卒中發生腦損害的重要病理機制。

腦之營衛相偕而行，由絡以通，在孫絡交會生化，對維持腦之氣化活動及物質代謝與能量轉化發揮著重要作用。缺血性腦卒中發生時，腦之孫絡損傷，營衛交會生化異常，氣、血、津液等物質代謝及能量轉化異常，影響腦之氣絡功能導致腦神失用。營衛交會生化異常本身就可以導致血液凝滯失于流通，正如張仲景在《傷寒雜病論》中所言：“營衛不通，血凝不流”，又可滋生瘀、毒、痰、濕等病理產物產生，反過來損傷腦之脈絡尤其是孫絡，“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)，形成惡性病理循環。

因此，腦之孫絡-微血管病變、營衛交會生化異常是缺血性腦卒中發生腦損害的重要病理機制。

3 微血管保護是缺血性腦卒中防治的新途徑

缺血性腦卒中的本質是血管病變，腦梗死發生時腦血流明顯降低，啟動缺血級聯反應，包括興奮性毒性、氧化應激、炎癥等，損傷腦微血管，血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞，導致血管源性腦水腫及出血轉化[14-15]。基于上述中西醫對缺血性腦卒中孫絡-微血管病變認識，因此保護血管尤其是微血管，可能是缺血性腦卒中治療的關鍵[16]。血管保護是近10年提出的治療缺血性腦卒中有別于神經保護的一種新思路，神經保護盡管在腦卒中動物模型中有效，但在人類腦卒中臨床試驗中是失敗的。有研究者認為血管損害是主要因素，血管損害后導致不能運送營養物質及相應神經保護劑到達缺血腦組織發揮作用[17]。因此從這一層面也說明，保護血管尤其是微血管對治療缺血性腦卒中至關重要。廣義上說，任何能降低致死和非致死性血管事件的策略都可稱之為血管保護，但習慣上血管保護主要是指從保護血管內皮中直接獲益的策略；一般血管保護被定義為增強內皮功能、阻抑血管平滑肌細胞增殖、抗炎、抗血栓、抗內皮凋亡等[17]。

3.1 保護缺血區微血管結構和功能的完整性是缺血性腦卒中微血管保護的重要途徑

充足的血液供應是腦發揮正常功能的前提，而血管作為有生物學功能的血液運輸管道是維持有效循環的關鍵。包括毛細血管在內的微血管構成的微循環是血液與組織細胞發生接觸的部位，其基本功能是進行物質交換，向組織輸送營養物質并及時排出代謝廢物。腦微循環有其特殊之處，其結構和功能基礎是BBB，BBB主要由血管內皮及內皮間緊密連接(tight junction，TJ)、基底膜、星形膠質細胞足突組成[18]，是血液與腦組織進行物質交換的場所，并能嚴格控制循環中的物質向中樞轉運，保證中樞內環境的穩定。缺血性腦卒中發生時導致缺血級聯反應，損傷腦微血管結構，BBB被破壞[19]。

3.1.1 保護腦缺血區微血管內皮結構與功能 內皮細胞是覆在血管內表面的單層細胞，除在維持血流及作為物理屏障方面起重要作用外，還具有內分泌功能，參與調節血管舒縮、表達黏附分子介導炎癥、合成TJ蛋白、維持BBB結構與功能、參與凝血和抗凝等多種生理病理過程[20-22]。內皮細胞分泌的血管活性物質(如PGI2、TXA2、NO、ET-1)對調節血管舒縮進而調節腦血流量起重要作用。如PGI2與TXA2均是花生四烯酸的代謝產物，前者能舒張血管，并能抑制血小板聚集、白細胞激活及白細胞-內皮相互作用[23-24]，后者具有收縮血管和促進血小板聚集作用[25]。實驗研究表明，PGI2通過增加腦血流、降低血小板聚集而對腦缺血有保護作用[24]，而通過抑制TXA2合酶降低TXA2的合成能增加腦血流，進而改善腦微循環減輕缺血腦損傷[25]。內皮細胞分泌黏附分子招募白細胞進入腦實質介導炎癥清除壞死腦組織，但在這一過程中黏附分子介導的白細胞與內皮相互作用(黏附、聚集、滾動、穿胞)，通過堵塞腦毛細血管、增加微血管通透性等病理過程引起或加重微循環障礙，甚至加重缺血腦損害[26]。內皮細胞能產生促凝與抗凝、纖溶與抗纖物質，參與生理性止血、血栓形成、纖溶及抗纖溶過程。如血栓調節蛋白(thrombomodulin，TM)及組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是內皮來源的抗凝物質。臨床研究發現，血液循環中的TM及TFPI水平在腔隙性腦梗死患者中是升高的[20]，可能是機體的內源性保護機制。

3.1.2 保護腦缺血周圍區內皮間緊密連接 TJ蛋白是執行BBB功能的重要結構，通過限制血液與腦實質之間的物質交換，降低腦微血管通透性而保護腦實質，缺血性腦卒中時BBB破壞而發生腦水腫，與TJ破壞有密切關系[19]。TJ是一種跨膜蛋白，主要由Claudins、 Occludin和Junction adhesion molecules(JAM)組成。Zonula occludens(ZO)是胞膜相關輔助蛋白，其主要功能是連接Claudins及Occludin胞質內尾部部分與肌動蛋白細胞骨架，從而維持TJ結構。研究表明，改變ZO結構會影響BBB通透性，所以ZO對維持TJ蛋白結構和功能起重要作用。Occludin、Claudin-5及 ZO-1是維持TJ完整的重要組分[19]，而且是評價BBB功能狀態的敏感指標[27]。

3.2 促進側支循環建立是缺血性腦卒中的重要治療途徑

2013版《缺血性卒中側支循環評估與干預中國專家共識》[28]明確指出，側支循環是影響缺血性腦卒中最終梗死體積和缺血半暗帶的重要因素，是評估缺血性腦卒中臨床結局的重要預測指標。腦梗死發生時，缺血周圍血管新生有助于建立側支循環，增加缺血半暗帶血流灌注，明顯改善神經功能。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)在血管新生方面起重要作用。事實上，VEGF在血管新生之前其表達就增加，給予外源性的VEGF能明顯觀察到腦血管新生；腦梗死后，缺血區周圍神經元及膠質細胞bFGF表達增加，促進血管新生[29]。研究顯示，在急性缺血性腦卒中，側支循環在維持缺血腦組織血流方面起重要作用，而且能增加血管再通率而無出血轉化并發癥，因此，促進側支循環的建立是缺血性腦卒中治療的重要靶點[30]。

4 通心絡膠囊對缺血性腦卒中的微血管保護作用

通心絡是吳以嶺院士在中醫絡病理論指導下組方的中成藥制劑，主要用于治療冠心病和缺血性腦血管病，全方由人參、水蛭、全蝎、土元、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸棗仁等藥物組成，具有活血通絡、搜風解痙的功效[31]。臨床及實驗研究均證明，通心絡對缺血性腦卒中具有明顯的治療作用。一項關于通心絡治療急性缺血性腦卒中的系統評價研究顯示，通心絡能改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損[32]。一般形態學觀察發現，通心絡能保護急性腦梗死大鼠微血管結構，減輕缺血腦損害[33]。研究表明，通心絡能通過調節多條途徑保護缺血性腦卒中血腦屏障。Ye Liu等[34]發現，通心絡通過降低缺血性腦卒中小鼠白細胞浸潤及炎癥細胞因子白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α表達減輕炎癥反應，從而保護BBB。研究發現，基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)在動物腦缺血模型和人類缺血性腦卒中均升高，通過分解緊密連接蛋白Claudin-5打開BBB，增加其通透性，加重缺血腦損害[35]。常敏等[36]研究發現，通心絡通過抑制MMP-9的表達，減輕大鼠BBB損害，促進神經功能恢復。臨床研究亦發現，通心絡能下調心源性腦栓塞患者MMP-9的表達[37]，除能保護內皮結構外，還能增加腦梗死患者血漿NO及降鈣素基因相關肽含量，降低內皮素水平，改善內皮功能，減輕神經功能缺損。血管新生有助于增加腦血流灌注，減輕缺血腦損害，是缺血性腦卒中的重要治療靶點之一。既往實驗研究表明，通心絡能促進缺血性腦卒中大鼠血管新生，其機制與增加VEGF水平[38-39]、調節血管生成素-1與內皮抑素的表達[33]相關。

綜上所述，脈絡學說認為孫絡-微血管病變、營衛交會生化異常是缺血性腦卒中發生腦損害的重要病理機制。因此，微血管保護有可能成為缺血性腦卒中治療的新策略，保護缺血區微血管結構和功能的完整性及促進側支循環建立是微血管保護的重要途徑，對指導缺血性腦卒中防治具有重要的臨床價值。加強缺血區微血管保護研究有可能突破當前缺血性腦卒中治療的窘狀，為缺血性腦卒中提供新的治療途徑。

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