分子功能影像在頭頸部副神經節瘤的臨床應用

胡 月，馬秀嵐

（中國醫科大學附屬盛京醫院耳科，遼寧 沈陽 110004）

副神經節瘤是一類起源于外胚層神經嵴細胞的神經內分泌腫瘤，臨床較為少見，發生部位非常廣泛，生物學行為難測，功能狀態各異，其命名和分類較為復雜。副神經節瘤根據其發生的部位可以分為腎上腺內副神經節瘤和腎上腺外副神經節瘤。腎上腺內副神經節瘤起源于腎上腺髓質，為嗜鉻細胞瘤，較為多見；腎上腺外副神經節瘤起源于腎上腺外的嗜鉻細胞，也可起源于交感神經或副交感神經，較為少見，身體多個部位均可能發生，例如頭頸部、胸部、腹盆部等。

1 定義及解剖學特點

頭頸部副神經節瘤（Head and neck paragangliomas，HNPGLs）多起源于副交感神經節細胞，一般無內分泌功能，發生率約占副神經節瘤的3%，頭頸部腫瘤的0.6%[1]。HNPGLs中頸動脈體瘤最為常見，位于頸總動脈分叉處，文獻報道80%HNPGLs為頸動脈體瘤，其次為頸靜脈球瘤和鼓室球瘤，分別位于頸靜脈孔區和鼓室，迷走神經瘤較為少見，好發于頸靜脈孔下方的結狀神經節，其他散在位置的HNPGLs更為罕見，如睫狀神經節、鼻腔、鼻旁竇、鼻咽、喉、舌、甲狀腺及交感干[2-5]。

2 臨床癥狀

大多數HNPGLs為良性腫瘤，生長緩慢，極少轉移，通常無兒茶酚胺分泌功能，僅由于壓迫局部周圍組織結構如顱內神經等而引起臨床癥狀，一般發現時腫瘤已經較大，同時伴有周圍血管和神經受累，有一定的致殘性和致死性。惡性HNPGLs占2%～19%[6]，可以有全身多發病灶或轉移病灶，腫瘤細胞主要沿骨性氣房、神經、血管等孔道和咽鼓管進行浸潤，也可以直接通過腦膜、腦神經進入顱內。淋巴結、骨骼、肺臟和肝臟是較為多見的轉移部位。

HNPGLs可能發生在任何年齡，但是一般在40～70歲之間產生臨床癥狀[7]。女性男性發病的比例為 3∶1至4∶1[8-9]。HNPGLs的癥狀取決于腫瘤的位置深淺和體積大小。頸動脈體瘤起源于頸動脈分叉處，通常表現為雙側頸部無痛性緩慢生長的腫塊，腫塊增大后可累及周圍組織結構出現眩暈或嗆咳等癥狀，隨著疾病的進展，迷走神經逐漸受累，可能出現聲音嘶啞或者吞咽困難等癥狀[10]。頸靜脈球瘤起源于頸靜脈孔區，初期表現為咽側壁逐漸隆起的無痛性腫塊，腫塊逐漸增大可引起耳鳴、頭暈等癥狀，此時需要與腫大的扁桃體相鑒別。鼓室球瘤表現為搏動性耳鳴，聽力損失，發音困難，偶見鼓膜充血，呈藍色。迷走神經瘤位于神經束內鞘膜下，臨床表現為頸部無痛性腫塊及聲音嘶啞，隨著腫塊增大可產生一系列迷走神經功能障礙的臨床癥狀[11]。

3 基因學表現

近年來，學者們對于副神經節瘤致病基因展開了大量的相關研究，副神經節瘤幾乎均為琥珀酸脫氫酶（Succinate dehydrogenase，SDH）基因種系突變，只有個別研究報道提出腫瘤體細胞突變而無SDH基因突變引起副神經節瘤。研究表明SDH基因在副神經節瘤中發揮著抑癌基因的作用，SDH基因突變伴發體細胞內雜合性缺失從而引起等位基因缺失造成SDH功能缺陷，導致組織喪失了氧化琥珀酸釋放電子的功能，從而導致腫瘤發生[11]。約1/3的散發患者及家族性HNPGLs患者均為SDH基因突變攜帶者[12-13]。大多數遺傳性HNPGLs患者屬于 SDHB，SDHC，SDHD或共同 SDHx突變，其中SDHD和SDHB突變較為常見，50%以上患者屬于SD HD基因突變，SDHB和SDHC突變分別占20%～35%和15%[14]，這部分患者的發病年齡更小，腫瘤的惡性程度更高，轉移風險更大[15]。臨床工作中對于SDH基因突變攜帶患者應注意頭頸部及全身情況，是否有HNPGLs臨床表現，從而早期診斷并積極治療。

4 解剖成像診斷

目前對HNPGLs進行影像學診斷主要根據病灶的解剖位置和局部血供情況。副神經節瘤多為實性瘤，血供豐富，超聲可以清楚顯示血供及頸部血管的走行情況，可以作為初步篩查的手段。CT上HNPGLs表現為等密度的圓形或者類圓形腫物，增強掃描呈不均勻強化，CT的優勢是有更好的空間分辨率，減少神經等軟組織的影響，并且可以更好的評估是否有骨質的破壞。MRI的優勢是有更好的軟組織對比度，T1WI腫瘤表現為稍高信號，腫瘤較大的情況可見流空的血管影，呈“胡椒和鹽”征象。由于HNPGLs豐富血供的特點，血管造影檢查具有極其重要的臨床價值，血管造影顯示腫瘤早，成像清晰，具有較高的血管分辨率，最常用于手術前血管檢查，進行血管內栓塞，以便最小化手術中的失血量。解剖成像檢查雖然可以直觀的顯示HNPGLs的解剖學特點，但是對HNPGLs診斷的特異性較低，難以與其他頭頸部的腫瘤相鑒別，并且利用CT或MRI進行轉移灶或全身其他部位副神經節瘤的篩查也并不現實且靈敏度較低，這些解剖成像檢查的局限正突出了分子功能成像檢查的重要價值。

5 分子功能影像診斷

近年來分子功能影像技術在HNPGLs的評估中起到了越來越重要的作用。123I/131I-間位碘代芐胍（123I/131I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG）可用于轉移性或家族性副神經節瘤患者的全身情況篩查。MIBG是兒茶酚胺類似物，可引入體內參與兒茶酚胺的代謝過程，對于副神經節瘤診斷的靈敏度和特異性都較好，分別為77%～90%和95%～100%[16]，但是123I/131I-MIBG對于與SDHx相關的副神經節瘤診斷的靈敏度較低，特別是與SDHB基因突變相關的副神經節瘤，診斷的靈敏度小于50%[17-18]。相關研究也報道了123I/131I-MIBG對于顱底、頸、胸、膀胱或復發性副神經節瘤診斷的靈敏度較低[19]。Milardovic等對117例臨床懷疑HNPGLs并且有陽性家族史的患者行123I-MIBG掃描，發現123I-MIBG對不同部位的HNPGLs診斷的靈敏度和特異性有顯著差異，由于HNPGLs無兒茶酚胺分泌功能，123I-MIBG診斷的靈敏性僅為18%～50%[16]。

18F-FDG PET/CT可在一定程度上彌補123I/131I-MIBG掃描的不足，對于轉移性副神經節瘤的診斷有較高的靈敏度，18F-FDG也是臨床上最為常見的顯像劑，可作為首選影像學檢查方法。Timmers等對216例疑似副神經節瘤的患者行CT、MRI、18F-FDG PET/CT 及123I-MIBG SPECT/CT 檢查，結果表明對于轉移性副神經節瘤18F-FDG PET/CT診斷的靈敏度高于123I-MIBG SPECT/CT，分別為82.5%和50.0%，其中對于26例HNPGLs診斷的靈敏度明顯高于123I-MIBG SPECT/CT，分別為85%和52%，18F-FDG PET/CT的優越性是可用于檢測轉移性副神經節瘤[20]。近年來的研究發現HNPGLs患者18F-FDG攝取的程度雖然不高，但是與患者的基因型有很大相關性。Blanchet等對HNPGLs患者的18F-FDG最大標準攝取值進行統計學分析，得出有SDHx突變HNPGLs患者的18F-FDG攝取明顯高于散發型HNPGLs患者[21]。通過18F-FDG攝取程度可以鑒別出SDHx突變的HNPGLs患者，對于疾病治療有很大意義。18F-FDG PET/CT檢查的不足之處是缺乏特異性，對許多類型的腫瘤病灶都有攝取。

18F-FDOPA是多巴胺遞質顯像劑，在正常腦組織中的攝取明顯低于18F-FDG，因此對于腦部的惡性腫瘤的診斷有較好的特異性，近年來越來越多地應用于頭頸部腫瘤的顯像[22]。18F-FDOPA顯像的靈敏度明顯優于傳統解剖成像。Marzola等回顧性研究了10例SDH基因突變副神經瘤患者的18FFDOPA PET/CT顯像和常規解剖成像，得出結果18F-FDOPA PET/CT顯像檢測出16個病灶，其中10個位于頭頸部，CT/MRI僅檢測出4個病灶[23]。Archier等前瞻性地比較了30例HNPGLs患者的18F-FDOPA PET/CT顯像和常規頭頸部CT和MRI，得出結果18F-FDOPA PET/CT的靈敏度優于常規成像[24]。18F-FDOPA PET/CT顯像對于HNPGLs患者是靈敏度較高的全身檢查，尤其適用于初步治療后及懷疑有復發轉移情況的患者，但是18F-FDOPA臨床制備較為困難，并未廣泛用于臨床。

隨著分子功能成像的發展，多項研究[25-26]發現生長抑素受體顯像劑可以明顯地提高HNPGLs診斷的靈敏度和特異性。生長抑素（Somatostatin，SST）是一種能夠抑制肽類激素分泌的環形多肽類激素，能夠調節中樞神經遞質和多種激素的釋放，廣泛分布在中樞神經的內分泌細胞和外周腦、胰腺及胃腸道等器官中，天然的生長抑素分別為SS-14和SS-28，都是含有二硫化物的肽類激素。天然的生長抑素在人體的半衰期很短，僅為2～3 min，在臨床上的應用受到很大限制，所以人們開始研究合成具有靶向性和半衰期長的生長抑素類似物（Somatostatin analogs，SSTA），主要有奧曲肽、蘭瑞肽及伐普肽等。SST及SSTA可以抑制胰液、胃酸等的分泌，用于治療腸梗阻、消化道出血、急性胰腺炎等，同時有較好的抗腫瘤活性，對乳腺癌、腸癌等腫瘤的生長起到抑制作用。SST及SSTA主要是通過生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR）在靶向細胞的細胞膜上發揮生物學活性。SSTR是一種存在于細胞膜上的糖蛋白，主要分布在神經內分泌起源的細胞表面，少量淋巴細胞也可以表達這種受體。SSTR生物活性多樣，至今為止發現5種亞型，即SSTR1～5。

由于HNPGLs過表達SSTR，可利用放射性核素標記SSTA與SSTR特異性結合的特點，達到腫瘤顯像的目的。68Ga標記SSTA顯像是目前HNPGLs功能成像診斷的研究熱點。正電子放射性核素68Ga直接由68Ge/68Ga發生器制備，不需要加速器，快速高效，成本較低，可行性高。68Ga半衰期為67.71min，最大能量為1 920 keV，能達到89%正電子衰變，剩余11%電子俘獲。同時68Ga血液清除快，病人受到的輻射相對較少，適合在臨床中普及和推廣。近幾年隨著68Ga制備技術的不斷進步，相關的臨床研究開始增多，68Ga標記SSTA顯像劑得到了廣泛應用，同時68Ga標記SSTA顯像劑與PET/CT結合，能得到更優質的顯像效果，促進了放射性標記多肽在疾病診斷和治療中的進一步發展。目前68Ga標記SSTA顯像劑多用于神經內分泌腫瘤，對疾病診斷的特異度和靈敏性都較高，目前臨床應用較為廣泛的顯像劑有以下三種：68Ga-DOTANOC、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE。不同顯像劑對SSTR 的親合力不同，68Ga-DOTANOC對 SSTR2、SSTR3和SSTR5有較好的親和力，68Ga-DOTATOC主要親和 SSTR5，68Ga-DOTATATE主要對SSTR2有較高的親和力。

68Ga標記的SSTA顯像劑能夠彌補18F-FDG及123I/131IMIBG在HNPGLs診斷方面的不足，而且利用PET/CT顯像能夠達到功能成像與解剖成像結合，提高診斷的準確性。Kroiss等回顧性分析10例解剖成像檢查或病理學證實的HNPGLs病例，比較評價68Ga-DOTANOC PET/CT和123I-MIBG掃描，得出結果68Ga-DOTANOC PET/CT的疾病檢出率明顯高于123I-MIBG掃描，分別為100%和10%[27]。Sharma等對26例疑似 HNPGLs患者行68Ga-DOTATOC PET/CT、131I-MIBG 掃描、CT及 MRI檢查，68Ga-DOTATOC PET/CT檢出 78個病灶，證實了45個HNPGLs病灶，10個非HNPGLs病灶，23個轉移灶，PET/CT檢出最小的病灶直徑約為0.8 cm，131I-MIBG掃描檢出30/78個病灶，常規解剖成像檢出4個HNPGLs病灶，均低于68Ga-DOTANOC PET/CT[28]。68Ga標記SSTA顯像劑PET/CT能夠明顯提高全身其他部位的副神經節瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案。Kroiss等回顧性分析解剖成像檢查或病理學證實的19例HNPGLs和1例腹部副神經節腫瘤病例，比較評價68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT，得出結果68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT對非轉移性和轉移性腎上腺外副神經節瘤的檢出率均高達100%，包括HNPGLs，但是對于有轉移病灶或全身多發病灶的情況，尤其是骨骼和腹部轉移，68Ga-DOTATOC PET/CT的檢出率明顯高于18F-FDOPA PET/CT，分別為100%和56%，同時18F-FDOPA難以合成，制備困難，并未廣泛用于臨床[29]。

6 治療及并發癥

手術治療是HNPGLs的首選治療手段，根據腫瘤類型不同選擇不同的手術路徑。術前行動脈栓塞可預防術中出血，利于術中對腫瘤的切除，可以在一定程度上抑制腫瘤的生長。術后并發癥有假動脈瘤、后組腦神經損傷、面神經麻痹、腦脊液漏、聽力損傷、神經功能障礙等[30]。少數患者由于病變廣泛或年老體弱不適宜手術可選擇放療，近年來的臨床研究證明放療可降低神經功能損傷并有穩定的預后，可以越來越多的應用于HNPGLs的治療[31]。Wakefield等回顧性分析17例頸靜脈球瘤患者，均接受伽馬刀立體定向放射治療，治療后局部控制率為94%，未行手術治療的患者神經功能損傷改善率為88%，行手術治療的患者神經功能損傷改善率為25%，得出伽馬刀立體定向放射治療可有效長期控制疾病，大部分患者的神經功能損傷可得到明顯改善[32]。HNPGLs的早期發現和及時治療，可減少并發癥和降低復發率，對預后有重要影響。分子功能影像有較好的敏感性和特異性，能夠早期診斷疾病，檢出轉移病灶，并且可以鑒別術后瘢痕和腫瘤復發。123I-MIBG掃描適用于非轉移性HNPGLs患者術前檢查。18F-FDG攝取程度能夠與疾病的基因學表現產生聯系，通過18F-FDG攝取程度可以鑒別出SDHx突變的HNPGLs患者，對于疾病治療有很大意義。18F-FDOPA PET/CT顯像對于HNPGLs患者是靈敏度較高的全身檢查，尤其適用于初步治療后及懷疑復發轉移情況的患者。68Ga標記的SSTA顯像劑能夠彌補18F-FDG及123I/131I-MIBG在HNPGLs診斷方面的不足，而且利用PET/CT顯像能夠達到功能成像與解剖成像結合，明顯提高全身其他部位的副神經節瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案。

綜上所述，HNPGLs臨床上少見，多為良性腫瘤，通常無兒茶酚胺分泌功能，幾乎均為SDH基因種系突變，也可發生轉移。不同的檢查手段對HNPGLs的診斷有一定的差異，利用分子功能影像進行腫瘤顯像逐漸在臨床中得到應用，可以明顯提高HNPGLs診斷的靈敏度和特異性，還可以明顯提高全身其他部位的副神經節瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案，可在臨床廣泛推廣。