閉經的診療思路

賓紅 孫建華

作者單位：110011 沈陽，沈陽市婦嬰醫院婦科

1 月經與婦科內分泌的關系

月經的來潮及規律周期性是受婦科內分泌性腺軸(HPOA)及神經系統的調控。這個軸就是通過下丘腦-垂體-卵巢軸(H-P-O軸)分泌性激素的相互作用，使卵巢內始基卵泡發育成熟，排卵，黃體形成完成調控月經周期的。黃體功能通過正常到退化的變化使子宮內膜脫落出血，形成月經。內分泌性腺軸再重新工作，再一次形成月經。內分泌性腺軸周而復始的循環工作就形成了子宮周而復始的循環出血，即周期規律的月經。

1.1 HPOA的工作規律 下丘腦位于大腦底部，包括視神經交叉，灰結節和乳頭體及由灰結節向下延伸的漏斗，漏斗膨大部分稱正中隆起。下丘腦這些神經細胞具有雙重性，它們既是神經細胞，可以接受大腦的調控，引起神經沖動反應，同時又有內分泌功能，可以將傳入的神經信號轉變為神經激素性信息。下丘腦合成的促性腺激素釋放激素(GnRh)通過垂體的門脈系統到達垂體前葉與其分泌細胞膜上的特異受體結合，加速垂體前葉分泌促性腺激素(Gn)，即黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成與釋放。起初促卵泡激素(FSH)的合成與釋放的幅度比黃體生成激素(LH)高很多。FSH達到一定閾值，卵巢內達到閾值的竇卵泡被啟動，在FSH的作用下竇卵泡逐漸發育，其中一個竇卵泡發育為優勢卵泡，其他閾值內的竇卵泡停止發育。優勢卵泡顆粒細胞分泌雌激素(E)及少量孕激素(P)。卵巢性激素對下丘腦和垂體產生起負反饋作用。抑制下丘腦GnRh分泌，減少垂體Gn(FSH及LH)的分泌。FSH的降低促進其他的竇卵泡退化、閉鎖。隨著卵泡的逐漸成熟，分泌雌激素(E)量增加，在排卵前期達到高峰，≥200 pg/mL并持續48 h，此時雌激素(E)對下丘腦和垂體產生起正反饋作用。促進下丘腦GnRh及垂體Gn(FSH及LH)的分泌。其中黃體生成激素(LH)合成與釋放的幅度比促卵泡激素(FSH)要大，形成LH峰，使之成熟并排卵。排卵后的卵泡壁細胞轉變成為含血管豐富的分泌腺，即黃體。黃體分泌孕激素和雌激素，又對下丘腦和垂體產生負反饋作用，降低下丘腦GnRh及垂體Gn(FSH及LH)的分泌。當FSH及LH值極低時，黃體萎縮退化，E、P也降為最低值。子宮內膜缺乏E、P的支持，壞死出血脫落，從下生殖道流出，形成月經。

1.2 從HPOA的工作得出的結論 ①正常月經的形成與GnRh及Gn有關，即FSH及LH相關。影響其分泌的解剖學部位有下丘腦、垂體、卵巢、子宮及下生殖道。②正常月經的形成與是否有卵泡發育、有無排卵及排卵后黃體質量如何有關，即有無E、排卵后P是否足量。

2 閉經的概念及分類

2.1 概念 2011年中華醫學會婦產科學會婦科內分泌組發布《閉經診斷與治療指南》中提出：閉經分生理性閉經和病理性閉經。生理性閉經有青春期前、妊娠期、哺乳期與絕經后。指南中提到的是病理性閉經。其又分為原發性閉經及繼發性閉經。

2.1.1 原發性閉經 年齡＞14歲，第二性征未發育；或年齡＞16歲，第二性征已發育，月經還未來潮。

2.1.2 繼發性閉經 正常月經建立后月經停止6個月，或按自身原有月經周期停止＞3個周期(專指月經稀發的患者)。停經3個月經周期尚不能稱為閉經，因為可能與月經稀發者相混淆。

2.2 分類

2.2.1 按病變部位分類 ①下丘腦性閉經；②垂體性閉經；③卵巢性閉經；④子宮性閉經；⑤下生殖道發育異常性閉經。其中下丘腦性閉經、垂體性閉經統稱為中樞性閉經。

2.2.2 世界衛生組織按排卵障礙情況分類 排除子宮下生殖道性閉經，以孕激素試驗方法將閉經分為三型。

2.2.2.1 Ⅰ型 無內源性雌激素，FSH水平正常或低下，PRL正常，無下丘腦、垂體器質性病變的證據。孕激素試驗陰性。

2.2.2.2 Ⅱ型 有內源性雌激素，FSH及PRL水平正常。孕激素試驗陽性。

2.2.2.3 Ⅲ型 無內源性雌激素，FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。孕激素試驗陰性。

3 閉經的診療思路

3.1 定型 先后鑒別出：Ⅱ型閉經、子宮及下生殖道性閉經、Ⅰ型閉經、Ⅲ型閉經。

3.1.1 孕激素試驗 如黃體酮20 mg/d，肌內注射3～5 d、黃體酮膠囊100 mg，2次/d，或地屈孕酮10～20 mg，2次/d，口服10 d。若停藥后有撤退出血即為Ⅱ型閉經，無撤退出血可為Ⅰ型閉經、Ⅲ型閉經、子宮及下生殖道性閉經。

3.1.2 雌、孕激素序貫試驗 對于孕激素試驗無撤退出血的患者，用戊酸雌二醇或17β-雌二醇2～4 mg/d，20～30 d后再加用孕激素。若停藥后無撤退出血即為子宮及下生殖道性閉經，停藥后有撤退出血可為Ⅰ型閉經或Ⅲ型閉經。

3.1.3 檢測FSH水平 對于雌、孕激素序貫試驗有撤退出血的患者，檢測FSH水平，正常或低下者為Ⅰ型閉經，升高者為Ⅲ型閉經。

3.2 定位 依據分型分別定位病變部位。

3.2.1 子宮及下生殖道性閉經 子宮及下生殖道部位。

3.2.2 Ⅰ型閉經 中樞(下丘腦、垂體)部位。

3.2.3 Ⅱ型閉經 其他導致排卵障礙疾病。

3.2.4 Ⅲ型閉經 卵巢部位。

3.3 定因 依據定位查找病因。

3.3.1 子宮及下生殖道發育異常疾病

3.3.1.1 先天性疾病 ①處女膜閉鎖：系泌尿生殖竇上皮未能貫穿前庭部所致，由于處女膜閉鎖而致經血無法排出。表現為周期性下腹痛、陰道墜脹，查體處女膜膨出。②陰道閉鎖：Ⅰ型陰道閉鎖，陰道下段閉鎖，其上2/3段為正常陰道，宮頸及子宮正常，由于泌尿生殖竇未形成陰道下段所致，經血積聚在陰道上段。Ⅱ型陰道閉鎖，陰道完全閉鎖，多合并宮頸發育不良、子宮發育異常、子宮內膜功能異常，癥狀出現較晚。③陰道橫隔：完全橫隔及不完全橫隔。④先天性無陰道綜合征（MRKH綜合征）：該類患者卵巢發育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常，但由于胎兒期雙側副中腎管形成的子宮段未融合而導致先天性無子宮，或雙側副中腎管融合后不久即停止發育，子宮極小，無子宮內膜，并常伴有泌尿道畸形。⑤宮頸閉鎖：宮頸閉鎖可因先天性發育異常和后天宮頸損傷后粘連所致，常引起宮腔和輸卵管積血。⑥雄激素不敏感綜合征：染色體核型為46.XY，性腺是睪丸，血中睪酮為正常男性水平，但由于雄激素受體缺陷，使男性內外生殖器分化異常，表現為女性外生殖器(完全性雄激素不敏感綜合征)或外生殖器男、女模糊不清(不完全性雄激素不敏感綜合征)。

3.3.1.2 繼發性病變 主要是子宮性病變，包括結核感染、放療、創傷導致宮腔粘連引起的閉經。

3.3.2 中樞部位疾病

3.3.2.1 下丘腦病變 下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)缺陷或下降導致垂體促性腺激素(Gn)，即FSH和LH特別是LH的分泌功能低下，故屬低Gn性閉經。

功能性閉經：此類閉經是因各種應激因素抑制下丘腦GnRH分泌引起的閉經，治療及時可逆轉。①應激性：如精神打擊、環境變化等情況使內源性阿片類物質、多巴胺、促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放激素水平應激性升高，從而抑制下丘腦GnRH的分泌。②運動性：運動員在持續劇烈運動后可出現閉經。與患者的心理、應激反應程度及體脂下降有關。若體質量減輕10%～15%，或體脂丟失30%時將出現閉經。③神經性厭食：因過度節食，導致體質量急劇下降，最終導致下丘腦多種神經內分泌激素分泌水平的降低，引起垂體前葉多種促激素包括LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。臨床表現為厭食、極度消瘦、低Gn性閉經、皮膚干燥，低體溫、低血壓、各種血細胞計數及血漿蛋白水平低下，重癥可危及生命。④營養相關性：如慢性消耗性疾病、腸道疾病、營養不良等導致體質量過度降低及消瘦，均可引起閉經。

藥物性閉經：長期使用抑制中樞或下丘腦的藥物，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物、避孕藥、甲氧氯普胺(其他名稱：滅吐靈)、鴉片等可抑制GnRH的分泌而致閉經，但一般停藥后均可恢復月經。

強化主體意識。應使軍民融合發展理念深深扎根于領導干部的頭腦中，不斷強化政府主體意識，充分發揮黨管武裝制度優勢，突出省、市、縣三級黨政主要領導和大型企業高管這個重點，每年組織一兩期國防動員軍民融合發展專題班，不斷深化融合認識，拓寬融合視野，強化融合理念，理清融合思路，切實提高各級謀融合、抓融合、促融合的使命擔當。

基因缺陷或器質性閉經：①因基因缺陷引起的先天性GnRH分泌缺陷。主要存在伴有嗅覺障礙的Kallmann綜合征與不伴有嗅覺障礙的特發性低Gn性閉經。Kallmann綜合征是由于染色體Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致，特發性低Gn性閉經是由于GnRH受體1基因突變所致。②器質性閉經：包括下丘腦腫瘤，最常見的為顱咽管瘤；尚有炎癥、創傷、化療等原因。

3.3.2.2 垂體病變 垂體性閉經是由于垂體病變致使Gn分泌降低而引起的閉經。

先天性垂體病變：包括單一Gn分泌功能低下的疾病和垂體生長激素缺乏癥；前者可能是LH或FSH的α、β亞單位或其受體異常所致，后者則是由于腦垂體前葉生長激素分泌不足所致。

垂體腫瘤：位于蝶鞍內的腺垂體中各種腺細胞均可發生腫瘤，最常見的是分泌PRL的腺瘤，閉經程度與PRL對下丘腦GnRH分泌的抑制程度有關。

空蝶鞍綜合征：由于蝶鞍隔先天性發育不全，或腫瘤及手術破壞蝶鞍隔，使充滿腦脊液的蛛網膜下腔向垂體窩(蝶鞍)延伸，壓迫腺垂體，使下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經垂體門脈循環向垂體的轉運受阻，從而導致閉經，可伴PRL水平升高和溢乳。

3.3.3 卵巢部位疾病 卵巢性閉經是由于卵巢本身原因引起的閉經。卵巢性閉經時Gn水平升高，分為先天性性腺發育不全、酶缺陷、卵巢抵抗綜合征及后天各種原因引起的卵巢功能減退。

3.3.3.1 先天性性腺發育不全 患者性腺呈條索狀，分為染色體異常和染色體正常兩種類型。

染色體異常型：包括染色體核型為45，X0及其嵌合體，如45，X0/46，XX或45，X0/47，XXX，也有45，X0/46，XY的嵌合型。45，X0女性除性征幼稚外，常伴面部多痣、身材矮小、蹼頸、盾胸、后發際低、腭高耳低、肘外翻等臨床特征，稱為特納綜合征。

染色體正常型：染色體核型為46，XX或46，XY，稱46，XX或46，XY單純性腺發育不全，可能與基因缺陷有關，患者為女性表型，性征幼稚。

3.3.3.2 酶缺陷 包括17α-羥化酶或17，20-碳鏈裂解酶或芳香酶缺乏。患者卵巢內有許多始基卵泡及竇前卵泡和極少數小竇腔卵泡，但由于上述酶缺陷，雌激素合成障礙，導致低雌激素血癥及FSH反饋性升高；臨床多表現為原發性閉經、性征幼稚。染色體可為46，XX或46，XY。

3.3.3.3 卵巢抵抗綜合征 患者卵巢對Gn不敏感，又稱卵巢不敏感綜合征。Gn受體突變可能是發病原因之一。卵巢內多數為始基卵泡及初級卵泡，無卵泡發育和排卵；內源性Gn特別是FSH水平升高；原發閉經，女性第二性征發育差，性染色體46，XX。

3.3.3.4 早發性卵巢功能不全(POI) 指女性在＜40歲出現卵巢功能減退，主要表現為月經異常(閉經、月經稀發或頻發)、促性腺激素水平升高(FSH＞25 U/L)、雌激素水平波動性下降。與遺傳因素、病毒感染、自身免疫性疾病、醫源性損傷或特發性原因有關。

3.3.4 其他疾病

3.3.4.1 雄激素水平升高的疾病 ①多囊卵巢綜合征（PCOS）：PCOS的基本特征是排卵障礙及高雄激素血癥，常伴有卵巢多囊樣改變和胰島素抵抗。PCOS病因尚未完全明確，目前認為是一種遺傳與環境因素相互作用的疾病。臨床常表現為月經稀發、閉經及雄激素過多等癥狀，育齡期婦女常伴不孕。②分泌雄激素的卵巢腫瘤：主要有卵巢性索間質腫瘤，包括卵巢支持-間質細胞瘤、卵巢卵泡膜細胞瘤等；臨床表現為明顯的高雄激素血癥體征，并呈進行性加重。③卵泡膜細胞增殖癥：卵泡膜細胞增殖癥是卵巢間質細胞-卵泡膜細胞增殖產生雄激素，可出現男性化體征。④先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)：CAH屬常染色體隱性遺傳病，常見的有21羥化酶和l1β-羥化酶缺陷。由于上述酶缺乏，皮質醇的合成減少，使ACTH反應性增加，刺激腎上腺皮質增生和腎上腺合成雄激素增加。故嚴重的先天性CAH患者可導致女性出生時外生殖器男性化畸形，輕者青春期發病，可表現為與PCOS患者相似的高雄激素血癥體征及閉經。

3.3.4.2 甲狀腺疾病 常見的甲狀腺疾病為橋本病及毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。常因自身免疫抗體引起甲狀腺功能減退或亢進，并抑制GnRH的分泌從而引起閉經，也可因抗體的交叉免疫破壞卵巢組織而引起閉經。

3.4 治療 缺什么補什么和病因治療。

3.4.1 病因治療 部分患者去除病因后可恢復月經。如神經、精神應激起因的患者應進行有效的心理疏導；低體質量或因過度節食、消瘦所致閉經者應調整飲食、加強營養；運動性閉經者應適當減少運動量及訓練強度；對于下丘腦(顱咽管腫瘤)、垂體腫瘤(不包括分泌PRL的腫瘤)及卵巢腫瘤引起的閉經，應手術去除腫瘤；含Y染色體的高Gn性閉經，其性腺具惡性潛能，應盡快行性腺切除；因生殖道畸形經血引流障礙而引起的閉經，應手術矯正使經血流出暢通。

3.4.2 雌激素和(或)孕激素治療 對青春期性幼稚及成人低雌激素血癥所致的閉經，應采用雌激素治療。用藥原則如下：對青春期性幼稚患者，在身高尚未達到預期高度時，治療起始應從小劑量開始，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5 mg/d或結合雌激素0.3 mg/d；在身高達到預期高度后，可增加劑量，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇1～2 mg/d或結合雌激素0.625～1.25 mg/d，促進性征進一步發育，待子宮發育后，可根據子宮內膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫周期療法。成人低雌激素血癥閉經者則先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1～2 mg/d或結合雌激素0.625 mg/d，以促進和維持全身健康和性征發育，待子宮發育后，同樣需根據子宮內膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫周期療法。青春期女性的周期療法建議選用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黃體酮，有利于生殖軸功能的恢復；有雄激素過多體征的患者，可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制劑；對有一定水平的內源性雌激素的閉經患者，則應定期采用孕激素治療，使子宮內膜定期脫落。

3.4.3 針對疾病的病理、生理紊亂的內分泌治療 根據閉經的病因及其病理、生理機制，采用有針對性的內分泌藥物治療以糾正體內紊亂的激素水平，從而達到治療目的。如對CAH患者應采用糖皮質激素長期治療；對有明顯高雄激素血癥體征的PCOS患者，可采用雌、孕激素聯合的口服避孕藥治療；對合并胰島素抵抗的PCOS患者，可選用胰島素增敏劑治療;上述治療可使患者恢復月經，部分患者可恢復排卵。

3.4.4 誘發排卵 對于低Gn性閉經者，在采用雌激素治療促進生殖器官發育，子宮內膜已獲得對雌、孕激素的反應后，可采用尿促性素(hMG)聯合hCG治療，促進卵泡發育及誘發排卵，由于可能導致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，故使用Gn誘發排卵時必須由有經驗的醫師在有B超和激素水平監測的條件下用藥；對于FSH和PRL水平正常的閉經患者，由于患者體內有一定水平的內源性雌激素，可首選枸櫞酸氯米芬作為促排卵藥物；對于FSH水平升高的閉經患者，由于其卵巢功能衰竭,不建議采用促排卵藥物治療。

3.4.5 輔助生育治療 對于有生育要求，誘發排卵后未成功妊娠，或合并輸卵管問題的閉經患者，或男方因素不孕者可采用輔助生殖技術治療。