腫瘤溶解綜合征

杭帆

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

腫瘤溶解綜合征(TLS)是指發生在腫瘤增殖速度快、具有大腫塊、或腫瘤對化療特別敏感的患者中的一種潛在致命性代謝綜合征。其發病率為1.1%～6%，死亡率高達36%。它指的是接受抗腫瘤治療后，腫瘤細胞大量溶解壞死，腫瘤細胞內物質快速釋放入血，超過了肝臟代謝以及腎臟排泄的能力，使得代謝產物蓄積而引起，如高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥和代謝性酸中毒等一系列的代謝紊亂，進而導致嚴重的心律失常和(或)急性腎功能衰竭而危及生命。TLS常發生在急性淋巴母細胞型白血病、急性非淋巴細胞型白血病或慢性粒細胞型白血病急性變等腫瘤患者，某些對化療敏感的實體瘤，如小細胞肺癌患者亦可發生。

1 病因和發病機制

化療敏感腫瘤細胞經化療后細胞大量溶解壞死，細胞內核酸釋放入血。核酸經分解代謝可生成尿素，嘌呤經代謝首先分解為次黃嘌呤，然后是黃嘌呤，之后在黃嘌呤氧化酶的作用下亦可轉變為尿酸。因為尿酸的溶解性低，尿酸堆積可導致高尿酸血癥，尿酸結晶沉積于腎小管，因此導致腎臟損害。高磷血癥也可引起急性腎損傷，磷酸鹽可以和鈣結合產生磷酸鈣沉積在腎小管。鈣和磷酸鹽結合可使血鈣下降使患者出現低鈣血癥，低鈣血癥可產生惡心、嘔吐、肌肉痙攣、手足搐搦、感覺異常、甚至心律失常。細胞溶解使鉀離子釋放入血從而導致高鉀血癥，高鉀血癥會引起心律失常、甚至心搏驟停的發生。

除了腫瘤相關因素外，惡性腫瘤患者以下各方面的因素亦會對TLS的發生產生影響，如白細胞增多、高尿酸血癥、乳酸脫氫酶升高、腎功能異常、尿液呈酸性以及液體量不足等。此外某些化療藥物，如氟達拉濱和雷利度胺、靶向藥物西妥昔單抗也可能與TLS相關。

2 癥狀

可以發生于任何惡性腫瘤細胞增殖速度快以及抗腫瘤治療后腫瘤細胞大量壞死的患者，一般情況下多見于急性白血病、高度惡性淋巴瘤，較少見于實體瘤患者，如小細胞肺癌、生殖細胞惡性腫瘤、原發性肝癌等。TLS具有以下實驗室結果異常：高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥等代謝異常。輕度的血鉀升高往往無明顯癥狀，但當血鉀水平＞7 mmol/L時可出現致死性慢性心臟傳導異常、嚴重的肌無力或者癱瘓。磷酸根離子可與鈣離子結合形成磷酸鈣，磷酸鈣結晶沉積在腎小管內可發生急性腎功能衰竭。低鈣血癥的癥狀包括搐搦、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎和視乳頭水腫等。

3 風險分級

目前，已經發布的各種TLS的指南均認為，應對存在TLS風險的患者進行危險分級，并根據不同的危險程度作出相應的治療。TLS發生的危險因素包括年齡、腫瘤類型、腫瘤負荷、白細胞數和腎功能代償情況。Hand和Garrow于1993年提出的兼顧臨床和病理特征的實驗室腫瘤溶解綜合征(LTLS)，即TLS實驗室診斷標準和臨床腫瘤溶解綜合征(CTLS)分類(H-G分型)。LTLS是指治療開始3 d或者后7 d(以下≥2個因素異常，基線值需通過治療前的多次監測確定)：①尿酸≥476 μmol/L或增加25%；②鉀≥6.0 mmol/L或增加25%；③磷≥2.1 mmol/L(兒童)或≥1.45 mmol/L(成人)或增加25%；④鈣≤1.75 mmol/L或減少25%。

CTLS則定義為TLS合并以下一項：①腎損害血肌酐≥1.5倍年齡校正的正常上限；②心律失常或猝死；③癲癇。

TLS發生的高危因素如下。

患者因素：如脫水、低鈉(限于實體瘤)、已有腎損害(包括血液腫瘤對腎臟浸潤引起的腎損害)、泌尿系梗阻、高尿酸和少尿等。

疾病因素：①病理類型為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、彌漫大細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和對治療有快速反應或高增殖率的實體腫瘤(如轉移性胚細胞瘤等)。②腫瘤負荷，如＞10 cm的巨塊腫瘤、全身廣泛病變(尤其是巨塊小細胞肺癌或伴廣泛肝臟轉移)、乳酸脫氫酶(LDH)＞2倍正常上限或白細胞(WBC)＞25×109/L等。

治療因素：應用順鉑、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等強烈化療藥物。

4 預防和治療

處理TLS的關鍵在于預防，在臨床工作中，對可能發生TLS的患者均要予以預防，進行化療前及化療期間應≥1次/d的血清離子、尿酸和肌酐水平監測。對于高風險患者，在治療開始后24～48 h之間，每6 h檢測上述的實驗指標。檢測過程中，一旦血清值發生異常，即應給予適當的治療，并且每6～12 h重復檢測異常的值，直至化療完成或達正常實驗室值。預防措施包括密切關注病情變化、水化和抗尿酸藥物治療。

4.1 高尿酸的治療

4.1.1 別嘌醇 別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，在化療開始之前應用可減少尿酸形成和腫瘤溶解綜合征的發生。該藥不能清除已經存在的尿酸，化療前24～48 h應用效果最佳，推薦使用劑量為化療前24～48 h給予別嘌呤醇600 mg/d，口服，持續用藥1～2 d。此后可給予別嘌呤醇，300 mg/d口服。對于需要立即搶救的患者，給予相同劑量的別嘌呤醇，并且需要堿化尿液(pH＞7)，靜脈輸注含0.4%碳酸氫鈉的溶液和利尿劑，使尿量維持在100～150 mL/h。在給予足夠液體后，如果未達到理想尿量，可靜脈給予呋塞米20 mg。若尿pH＜7.0，增加碳酸氫鈉用量或每口服乙酰唑胺250 mg，4次/d。

4.1.2 拉布立酶 拉布立酶為重組尿酸氧化酶，可將尿酸轉變為一種可被腎排泄的高溶解性代謝物尿囊素，迅速降低血清尿酸水平，不良反應少。因拉布立酶會使尿酸分解為過氧化氫，存在高鐵血紅蛋白癥和溶血性貧血的風險，所以在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者中禁忌使用拉布立酶。推薦劑量為0.20 mg/(kg·d)，溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL中，于30 min內靜脈滴注。本品治療時間一般為5～7 d。該藥不影響化療藥物的用藥時間和化療方案。但輸注本品的輸注管不應與輸注化療藥物的同用，以預防可能的藥物間的不相容性。如不能使用不同的輸液管，則應在輸注化療藥物和本品之間使用氯化鈉注射液沖管。用藥24 h內需密切監測血磷酸、血鉀、血鈣及尿酸水平，警惕TLS的發生，一般推薦檢測上述指標1次/4 h。

4.2 高血磷的治療 一旦確診腫瘤溶解綜合征，必須給予足夠的水化治療，口服氫氧化鋁可用于治療高磷血癥。

4.3 高鉀血癥的治療 從機制上可分為兩種：一種是促進鉀離子向細胞內轉移(葡萄糖、胰島素或者碳酸氫鈉)，另一種是使鉀快速排出體外(速尿促其通過尿液排出體外，聚苯乙烯磺酸鈉樹脂促其通過腸排出)。出現高鉀血癥或低鈣血癥者，應做心電圖檢查，并長期監測心律，直至高鉀血癥糾正。對繼發于高鉀血癥和低鈣血癥的潛在性心律失常，可以通過靜脈給予鈣劑保護心肌，推薦的治療方法如下。

血鉀≤5.5 mmol/L，增加靜脈輸液量，給予呋塞米20 mg靜脈推注。

血鉀水平在5.5～6.0 mmol/L，增加靜脈輸液量和呋塞米的用量，并口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂30 g和山梨醇。

血鉀水平＞6.0 mmol/L或有明顯心律失常者，應采用多種方法聯合治療。首先，靜脈給予10%的葡萄糖酸鈣溶液10 mL，然后增加靜脈液體輸入量及呋塞米劑量加50%葡萄糖20 mL和10 U的普通胰島素。亦可口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂和山梨醇，有充血性心力衰竭病史或左心室功能減退的患者禁用。透析可用于頑固性高鉀血癥的治療。