宮腔鏡聯合孕激素治療子宮非典型息肉樣腺肌瘤的中遠期療效

張麗娟 段愛紅 盛 潔

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科，北京 100026)

子宮非典型息肉樣腺肌瘤(atypical polypoid adenomyoma，APA)是一種罕見的息肉樣子宮腫瘤，由Mazur在1981年首次提出并描述。目前認為它是一種良性腫瘤[1]，由結構復雜和細胞具有非典型性的子宮內膜腺體組成，間質主要為平滑肌，但文獻報道APA具有潛在惡性及高復發率，可合并子宮內膜腺癌或向子宮內膜腺癌轉化[2]。目前關于APA臨床治療規范及隨訪策略尚未建立。宮腔鏡下病灶切除是保留生育功能的可選方法[3]，但其遠期療效尚不明確，病灶切除術后孕激素長期治療是否可作為APA的治療方案值得探討。2016年我們報道138例APA的臨床特點和診治方法[4]。本研究回顧性分析2005年6月～2017年6月我院宮腔鏡聯合孕激素治療33例APA的資料，對中遠期療效、妊娠結局等進行分析。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組33例，年齡22～52歲，(36.0±8.6)歲。均為絕經前，有保留子宮意愿。孕0～6次，(0.9±1.5)次；產0～2次，(0.5±0.7)次。21例無生育史，20例無妊娠史，其中11例為原發不孕，1例為繼發不孕。異常陰道出血25例，包括月經改變19例(經量增多7例，經期延長4例，月經紊亂8例)，經間期出血4例，同房后出血2例；閉經1例；下腹痛1例；6例無明顯癥狀，其中5例體檢超聲提示宮腔異常占位，1例因體檢宮頸涂片檢查異常進一步就診。均行盆腔超聲檢查，提示宮腔或宮頸管內占位24例，內膜厚或回聲不均8例，1例未提示明顯異常。

33例行經宮腔鏡電切術，宮腔鏡下表現為單發病灶27例，其中11例表面可見增生血管，完全位于宮體部17例，位于宮腔下段9例(其中2例累及宮頸)，完全位于宮頸管1例；廣泛或息肉樣多發病灶5例，位于宮腔內；1例宮腔大致正常。27例單發病灶直徑0.5～5 cm，平均1.9 cm，其中≤1 cm 3例，1～2 cm 10例，2～3 cm 9例，≥3 cm 5例。

宮腔鏡術后病理診斷APA。診斷標準：子宮內膜腺體具有結構、排列、細胞的異型性，間質由平滑肌和較少的纖維組織組成，核分裂相少見，小于2個/10個高倍鏡視野[5]。合并子宮內膜增生21例(63.6%)，包括子宮內膜單純性增生3例(9.1%)，復雜性增生8例(24.2%)，非典型性增生10例(30.3%)；合并癌變2例(6.1%)，其中子宮內膜高分化腺癌1例(APA內癌)，宮頸APA合并宮頸原位腺癌1例。

1.2 方法

宮腔鏡病灶切除病理診斷APA后聯合孕激素治療。合并內膜非典型增生及早期癌變者，口服醋酸甲羥孕酮250～500 mg/d連續服藥3個月；合并內膜復雜性增生者，口服炔諾酮10～15 mg/d，每月21天，連續3周期；合并內膜單純性增生者，月經后半期(月經第16～25天)口服地屈孕酮20 mg/d或黃體酮200 mg/d 3周期。治療期間每3個月行宮腔鏡檢查評估宮腔情況，若6個月內復查病理組織學完全轉陰可停藥；若未轉陰，繼續3個月以上治療，若仍持續不能轉陰，需嚴密隨訪或更改其他治療方案。

隨訪截止至2018年6月。隨訪包括用藥情況、再次宮腔鏡檢查及診斷性刮宮(簡稱診刮)病理、妊娠及妊娠結局等。

2 結果

術后隨訪12～119個月，(58.3±26.7)月，其中<3年6例，3～5年11例，>5年16例，無失訪。1例術后70個月因原發宮頸的神經內分泌癌晚期多臟器功能衰竭死亡，APA復發3例，有生育要求者中妊娠率61.1%(11/18)，具體如下。

2.1 術后輔助用藥情況

醋酸甲羥孕酮治療18例(54.5%)，其中9例合并內膜非典型增生，2例合并癌變，4例合并內膜復雜性增生，3例不伴內膜增生。用藥時間2～36個月，中位數5個月。1例52歲不規則出血者醋酸甲羥孕酮500 mg/d連用2個月，因癥狀無改善拒絕藥物治療，術后3個月行全子宮及雙附件切除術；余17例均為250 mg/d連用3個月，每3個月宮腔鏡檢查評估。首次評估病理組織學轉陰11例，停藥6例，繼續醋酸甲羥孕酮治療3個月4例，繼續屈螺酮炔雌醇治療3個月1例。6例首次評估未轉陰者，除1例拒絕藥物治療要求手術(術后6個月行全子宮及雙附件切除)外，余5例均繼續醋酸甲羥孕酮治療每3個月復查，直至病理組織學轉陰，其中3例無生育要求，藥物治療7、12、24個月后宮腔放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)(1例因反復內膜非典型增生于首次宮腔鏡病灶切除術后30個月行全子宮及雙附件切除術)；另2例病理組織學轉陰后地屈孕酮維持治療6、12個月停藥。

炔諾酮治療7例(21.2%)，其中4例合并內膜復雜性增生，1例合并內膜單純性增生(既往復雜性增生病史)，2例不伴內膜增生(1例既往復雜性增生病史)。用藥時間3～6個月，中位數3個月。3例病理組織學轉陰后地屈孕酮或黃體酮維持治療3個月停藥。

地屈孕酮或黃體酮治療7例(21.2%)，其中2例合并內膜單純性增生，5例不伴內膜增生。用藥時間3個月。除1例再次宮腔鏡檢查無異常外，余6例復查超聲均未提示異常，拒絕復查宮腔鏡。

放置LNG-IUS 1例(3.0%)，系乳腺癌術后口服他莫昔芬者，APA合并內膜輕度非典型性增生，宮腔鏡術后1個月放置LNG-IUS并多點活檢，術后9個月再次多點活檢無異常，繼續放置LNG-IUS，術后17個月停他莫昔芬后外院取出LNG-IUS，同時內膜活檢病理無異常。

2.2 復發及癌變情況

3例復發，復發率9.1%(3/33)。1例37歲有生育要求者APA合并子宮內膜高分化腺癌，醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療9個月，每3個月復查，末次診刮病理為增殖期子宮內膜，繼續地屈孕酮治療6個月，轉入促排卵治療，輔助生殖助孕失敗；術后28個月復查超聲提示宮內低回聲0.7 cm×0.4 cm，宮腔鏡切除后病理再次診斷APA，繼續地屈孕酮治療12個月停藥；術后66個月再次出現不規則陰道出血，宮頸活檢病理診斷原發宮頸的神經內分泌癌，距首次宮腔鏡術后70個月因全身轉移、多臟器功能衰竭死亡。1例33歲宮頸APA合并宮頸原位癌行宮頸錐切后定期復查，3年后診刮內膜非典型性增生伴局部APA，口服醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療3個月后病理組織學轉陰，繼續治療3個月后行輔助生殖助孕，順利分娩，產后定期復查超聲無異常。1例25歲APA合并內膜非典型增生，行醋酸甲羥孕酮250 mg/d治療3個月病理轉陰，繼續服藥3個月后停藥，術后42個月因不規則出血伴超聲異常再次宮腔鏡檢查，提示APA復發伴內膜局灶非典型性增生，口服甲羥孕酮250 mg/d治療3個月后病理轉陰，繼續用藥3個月后定期復查超聲無異常。

初次病理診斷APA合并癌變2例，均行醋酸甲羥孕酮治療，均有APA復發。33例隨訪中未發現有進展為子宮內膜癌者。

2.3 妊娠情況

12例術前已分娩無再生育要求，3例未婚，余18例有生育要求。治療后11例共妊娠12次(1例隨訪5年間正常妊娠2次，1次已分娩，1次現孕9周)，包括7例不孕癥，有生育要求者中妊娠率為61.1%(11/18)。其中7例順利分娩，3例處于妊娠中(分別為孕9、18、30周)，1例胚胎停止發育，1例輸卵管壺腹部妊娠。7例不孕癥中，5例為輔助生殖助孕(IVF-ET)，2例促排卵后自然受孕。7例已分娩者中，4例足月分娩，其中3例自然分娩，1例因漏斗骨盆剖宮產分娩；3例早產，均為剖宮產，其中1例因子癇前期、2例因雙胎妊娠。

3 討論

APA發病率低，病因及發病機制不明，臨床治療規范及隨訪策略尚未建立。Heatley等[6]2006年對已報道的136例APA進行系統回顧分析，結果顯示APA的復發率達30.1%，癌變率8.8%。近年來，APA伴發子宮內膜腺癌或APA內癌的報道也逐漸增多。雖然APA有高復發率和癌變率，但多數APA臨床預后良好。目前為止，還沒有因該疾病死亡的病例報道。Matsumoto等[3]對29例APA的回顧性分析顯示，對于保留生育功能者，經宮腔鏡病灶切除的復發率遠低于其他方法(10.0% vs. 36.4%)，宮腔鏡手術完整切除病灶的效果是肯定的，與我們既往的研究一致[4]。子宮切除也是APA有效的治療方法，但不是必需或首選的方式。因此，對于年輕有生育要求或有保留子宮意愿的患者在保守手術之外，輔以安全有效的治療方案以降低復發及癌變風險，并增加妊娠機率，是臨床醫師努力的方向，也是本研究的目標。

基于APA被認為與雌激素持續作用有關，以及Wong等[7]報道妊娠期間APA無復發，妊娠結束后復發，提示妊娠期高孕激素水平起到一定的保護作用，故臨床中可以用大量孕激素對抗。研究證明高分化內膜腺癌或不典型增生的年輕患者經長期孕激素治療后能成功保留生育功能[8～10]，因此有理由認為孕激素治療APA也是一種可選方案。Nomura等[11]報道甲羥孕酮治療18例APA，14例部分或完全緩解，5例持續孕激素治療，無一例癌變，指出甲羥孕酮后持續孕激素治療是安全有效的。持續孕激素治療能降低APA復發率，并且對于復發型APA也有效[9]。本組復發率及癌變率相對較低，與上述結果一致。但受樣本量小、治療方案不統一等因素影響，孕激素的持續應用在APA遠期治療中的作用仍有待進一步驗證。

關于保守手術后的隨訪，Nomura等[12]的研究顯示APA的復發高峰期在2年內(中位復發時間5個月)，故建議在2年內應密切隨訪。但本組3例APA復發分別發生在術后28、36、42個月，故我們推薦術后5年內應密切隨訪，每3個月行宮腔鏡檢查，至少藥物治療(推薦醋酸甲羥孕酮)6個月，完全緩解后孕激素維持治療3～6個月停藥，若藥物治療9個月后仍未緩解，根據年齡及有無生育要求行全子宮切除術或繼續用藥嚴密觀察子宮內膜癌的發生。

文獻報道APA常合并不孕和肥胖[2,13]，本組12例為原發或繼發不孕癥，經治療后妊娠7例。這類患者常因同時合并內分泌失調、排卵困難，致使子宮內膜長期受單一雌激素作用，缺乏孕激素保護，最終致APA周圍子宮內膜出現高比例的增生過長，經孕激素治療后，內膜逆轉為妊娠創造條件。但無證據表明APA是不孕的原因[3]，因此APA與不孕的關系有待進一步研究。Gunderson等[14]的系統回顧分析表明41.2%的內膜不典型增生及34.8%的內膜癌患者孕激素治療后能成功妊娠。如果沒有輔助生殖助孕，內膜癌妊娠率只有18%(2/11)[15]。APA長期孕激素治療后的臨床妊娠結局如何，目前的報道較少。Chen等[16]報道10例經宮腔鏡病灶切除后孕激素治療APA，7例成功妊娠，其中3例IVF-ET。本組有生育要求者妊娠率為61.1%(11/18)，其中5例IVF-ET。40歲以上的患者，種植成功率呈線性下降，因此盡早借助輔助生殖技術可能有利于改善APA妊娠率。

由于本研究屬于回顧性分析，存在樣本量小、沒有統一的孕激素治療標準、有些病例隨訪時間短、缺乏病例對照等不足，關于孕激素在APA中遠期治療中的作用以及對妊娠的影響，有待行多中心、大樣本、更好實驗設計等進一步驗證。本組前期APA孕激素治療藥物的選擇與否及種類，更多的是依據APA周圍內膜病變的病理類型；近2年隨著對APA認識的深入，更傾向于無論是否合并內膜病變，我們推薦輔助醋酸甲羥孕酮治療，而對于無生育要求但要求保留子宮者，宮腔放置LNG-IUS是可選方案。

總之，宮腔鏡病灶切除后孕激素長期治療是年輕APA患者的可行方案。隨著IVF-ET及其他方法的應用，APA患者妊娠結局將有望得到改善。