宮腔鏡在妊娠滋養細胞腫瘤鑒別診斷和治療中的應用價值

朱婷婷 汪 清

(復旦大學附屬婦產科醫院婦科，上海 200090)

妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組來源于胎盤滋養細胞的疾病，其中絨毛膜癌(絨癌)、胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)及上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)歸類為妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)[1]。GTN對化療敏感，低危GTN治愈率可達100%，高危GTN治愈率為85%～90%，但需要與妊娠相關疾病鑒別[2]。尤其是非葡萄胎后的GTN，如影像學檢查無轉移征象，血人絨毛膜促性腺激素(hCG)低水平狀態(<1000 IU/L)，無法明確診斷，需要與其他妊娠相關疾病相鑒別。對化療反復耐藥或不耐受化療副作用，子宮病灶局限患者，宮腔鏡可適當干預，對宮腔進行直觀檢查、定位活檢、切除可疑病灶。本研究回顧性分析2010年1月～2016年12月51例足月產后或流產清宮后陰道不規則出血、存在宮腔占位且不能除外GTN，以及GTN化療后hCG下降不明顯或化療副反應不耐受，宮腔占位持續存在而行宮腔鏡檢查者的臨床資料，探討宮腔鏡在GTN鑒別診斷和治療中的應用價值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組51例，包括擬診GTN 40例，已診斷GTN 11例。

產后或流產清宮后陰道不規則出血、存在宮腔占位或血hCG持續異常，GTN診斷暫不能明確的擬診GTN 40例：38例前次妊娠為非葡萄胎(24例為自然流產或人工流產，9例為足月產，5例性質不詳)，2例為葡萄胎。年齡23～52歲，中位年齡32歲。孕次3.37±1.52，產次1.03±0.67。距離前次妊娠時間0.5～20個月。主訴異常陰道流血19例(47.5%)，僅有hCG升高13例(32.5%)，僅有超聲提示宮腔占位8例(20%)。宮腔鏡術前超聲提示40例均有宮腔占位，大小0.9～8.0 cm(中位數2.5 cm)，29例為中低回聲，5例中等回聲，4例中高回聲，低回聲及弱回聲各1例，位于宮腔、宮角、側壁或肌壁間，其中11例血供豐富，16例與肌層分界不清。血hCG正常9例，升高31例(5.78～49 867 IU/L，中位數200.11 IU/L，正常參考值0～5 IU/L)。

已診斷GTN 11例，診斷標準[2]：排除妊娠殘留或再次妊娠，血hCG測4次呈平臺狀態(±10%)，并持續3周或更長時間；血hCG測3次升高(>10%)，持續2周或更長時間；或hCG持續異常6個月未降至正常或有病理診斷為GTN；或影像學檢查(超聲、MR、CT)提示有轉移病灶。年齡22～36歲，中位年齡28歲。均結合病史及血hCG水平臨床診斷GTN，其中3例外院就診行清宮術，病理類型明確(1例PSTT，2例絨癌)，2例宮腔鏡術前清宮取材局限，病理類型不明確，6例無組織病理學證據。11例GTN宮腔鏡術前已接受2～6個療程化療，方案為單藥甲氨蝶呤(MTX)/更生霉素(KSM)或聯合方案依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+長春新堿+環磷酰胺(EMA-CO)。確診至宮腔鏡手術時間1～3個月。宮腔鏡術前血hCG正常3例，升高8例(10.93～964.94 IU/L，中位數68.36 IU/L)。宮腔鏡手術指征：4例為化療過程出現Ⅲ級以上毒副反應，如骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度，胃腸道反應，不能耐受繼續化療；3例多次化療后hCG下降緩慢或達平臺期(2次化療后血hCG下降<10%)，同時B超和(或)盆腔MR評估宮腔有孤立病灶；4例評估宮腔病變情況，取得病理證據，評估可否保留生育功能。

病例納入標準：①產后或流產后血hCG下降后復升，持續異常(>5 IU/L)，或血hCG正常，但影像學提示宮腔占位；②病理或臨床診斷為GTN，宮腔有局限病灶；③無宮腔鏡手術禁忌。

排除標準：一般情況差，不能耐受手術；合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

均通過宮腔鏡檢查、病灶切除或活檢、病理進行鑒別診斷和治療評估。靜脈麻醉，膀胱截石位，先行宮腔鏡檢查，以生理鹽水為膨宮介質，流速350 ml/min，壓力維持在9.31 kPa以內。探查宮腔形態、色澤、內膜厚度、有無異常病灶、雙側輸卵管開口、宮角形態、頸管及黏膜情況等，對異常病灶詳細觀察大小、形態、顏色、質地及周圍血供情況，并行定位活檢、診刮、電切術，組織送病理學檢查，再次檢查宮腔及頸管，避免漏診。

2 結果

2.1 宮腔鏡手術情況

40例擬診GTN中，經宮腔鏡手術病理證實GTN 9例，其中2例侵蝕性葡萄胎，4例絨癌，1例ETT，2例PSTT；非GTN 31例，包括妊娠物殘留22例，宮角妊娠3例，葡萄胎4例，胎盤部位結節2例。11例確診GTN中，除3例宮腔鏡術前已明確病理類型(1例PSTT和2例絨癌)外，宮腔鏡病理證實6例絨癌，1例PSTT，1例ETT。

51例宮腔鏡手術順利，手術時間10～75 min，(33.4±19.0)min。術中出血量10～500 ml，除1例因病灶旁有豐富血管團出血達500 ml，余均≤100 ml。無宮腔鏡并發癥發生。22例妊娠物殘留的宮腔鏡表現為宮腔內、宮底、近宮角或側壁見黃色、淡黃色、暗紅色、淡紅色疏松贅生物，絮狀或肉樣組織物，可與周圍組織粘連，分界不清，多數無豐富血供。12例絨癌表現為宮腔或中下段紫藍色菜花樣或實質性占位，質脆，常伴有出血壞死，血供較豐富。2例ETT表現為內膜厚呈息肉樣生長，病灶與肌層無界限，色澤淺黃，質脆。4例PSTT為宮腔后壁或宮腔底部見廣泛分布紫藍色血管團塊及色黃質脆組織或息肉樣贅生物，宮腔可見膜狀及纖維狀粘連帶，部分病灶血供豐富。

2.2 治療及預后

40例擬診GTN中，31例明確診斷排除GTN，宮腔殘留物或組織物均清除，宮腔鏡術后第1天血hCG下降20%～94%，并在4～8周內降至正常。9例取得GTN病理證據，明確病理類型，術后第1天血hCG下降19%～84%，除1例ETT拒絕繼續治療出院失訪外，其余8例根據FIGO/WHO評分，接受單藥MTX/KSM或聯合化療EMA-CO/EMA-EP(依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+順鉑)4～12個療程，并得到完全緩解(血hCG水平至少持續4周正常)[3]，隨訪2～7年，中位時間3.5年，無復發(完全緩解后血hCG正常范圍，且完全緩解3個月后未見新轉移病灶)。

11例確診GTN中，經宮腔鏡檢查及局部病灶切除后，8例絨癌術后繼續化療2～8個療程均得到完全緩解，3例中間型GTN(PSTT或ETT)，經宮腔鏡診斷及評估后，因病灶彌漫均行全子宮切除術，2例有高危因素者(潛伏期>48個月，深肌層浸潤，淋巴脈管轉移或子宮外轉移)，術后聯合EMA-EP或EMA-CO化療2～6個療程后完全緩解。11例隨訪1～7年，中位時間2年，無復發。

3 討論

GTN是目前國際上認可的唯一可以沒有組織病理學證據即可進行臨床診斷和治療的婦科惡性腫瘤。葡萄胎后GTN通過臨床病史、血hCG水平及影像學檢查常能確診，但是非葡萄胎后GTN臨床處理相對棘手，容易誤診及過度治療，往往需要與妊娠相關疾病鑒別[4]，常與不全流產、妊娠物殘留、中間型滋養細胞腫瘤等相混淆。因為這些患者往往前期妊娠史不明確，缺乏病理組織學證據，無遠處轉移證據，宮腔占位影像學特征不典型，或者足月產、流產后出現不明原因的低hCG水平狀態。超聲是無創檢查，對GTN診斷有一定價值，但對于宮腔內<5 mm的占位或內膜廣泛病變缺少特異性和準確性，漏診率高[5]。診刮無法精準采集病變組織標本，如子宮內小的占位病灶或宮角內膜病變，活檢無法準確定位，易導致滋養細胞腫瘤擴散，容易漏診。Epstein等[6]報道58%的息肉、50%的子宮內膜增殖癥、60%的子宮內膜不典型增生、11%的子宮內膜癌均可因單純診刮而漏診。因此，對于臨床表現不典型，血hCG低水平狀態的妊娠相關疾病，B超和診刮并不能準確判斷病變，也不能有效治療診斷GTN。為了避免誤診誤治或過度治療，適當的宮腔鏡干預有助于GTN的鑒別診斷和治療。

宮腔鏡不僅可以直視下觀察宮腔形態，明確占位性病變的解剖部位、大小及形態，而且可在宮腔鏡輔助定位下清除占位性病變并行組織病理學檢查以明確診斷，還可以觀察到手術結束時是否仍有占位性病變存在，以便指導進一步處理[7]。尤其是殘留組織位于宮角或子宮過度屈曲及合并子宮畸形時，可有效避免術后殘留、宮腔粘連、出血等并發癥[8]。本研究中40例擬診GTN中，22例妊娠物殘留均通過宮腔鏡手術明確診斷并完整清除病灶，無并發癥發生，其中8例有1～2次清宮史。通過宮腔鏡檢查、病灶活檢或切除結合術后病理證實為GTN 9例，其中2例侵蝕性葡萄胎，4例絨癌，1例ETT，2例PSTT，后續通過化療及手術，均完全緩解。李娟清等[9]報道，宮腔鏡與超聲檢查、病理檢查、手術對照符合率分別為75%、79%和90%，對GTN的診斷和治療有一定意義。可見，宮腔鏡技術的應用可協助診斷，減少誤診和漏診，避免過度治療。

因為GTN中血hCG的高水平表達及對化療的高度敏感性，化療成為GTN的主要治療手段，并可以取得根治性效果，但同時化療耐藥也成為治療失敗的主要原因[10]。因此，宮腔鏡在GTN綜合治療、保留子宮、去除宮腔復發或耐藥病灶及降低化療副反應，減少化療療程中的應用越來越受到重視。本研究中4例已經診斷為GTN并進行化療，不能耐受化療副反應，且宮腔有局限病灶，行宮腔鏡手術替代一個療程化療，為緩解化療副反應提供了緩沖時間。3例多個化療療程后hCG下降緩慢或不明顯，同時宮腔有孤立耐藥病灶，通過宮腔鏡切除耐藥病灶，增加化療的有效性，術后繼續化療2～8個療程均得到緩解，血hCG降至正常。

由于中間型滋養細胞腫瘤(包括PSTT和ETT)和絨癌、侵蝕性葡萄胎不同，臨床表現各異，缺乏特異性，血hCG低水平且對化療敏感性差，手術是主要治療方法[2]，術前需有病理診斷依據。對于病灶局限于宮腔，有強烈生育要求者，可通過宮腔鏡明確診斷，評估病灶及內膜情況，并行定位活檢及占位切除，為PSTT及ETT患者保留生育功能提供可能[11,12]。本研究51例中6例中間型滋養細胞腫瘤，病變局限于子宮，宮腔鏡評估后5例行全子宮切除聯合化療，隨訪中未見復發，1例ETT鏡下評估宮腔病變彌漫，不宜保守治療，建議全子宮切除，但患者拒絕手術，失訪。由于中間型滋養細胞腫瘤罕見，且例數少，本研究中無保留生育功能成功者。

雖然宮腔鏡的適應證在GTN中日益拓寬，但仍有一定的爭議。例如宮腔鏡視野局限，不易發現子宮外、肌壁間病灶和宮腔內較小病灶；血供豐富的病灶或浸潤肌層較深的病灶，宮腔鏡檢查可能導致大出血、子宮穿孔[13]；宮腔鏡操作是否會造成GTN轉移尚無定論。這些情況均限制了宮腔鏡在GTN中的應用。目前尚無證據證明宮腔鏡檢查可引起GTN擴散、種植和轉移[14]。因此，在宮腔鏡手術中應注意：控制膨宮液流速350 ml/min，壓力維持在9.31 kPa以內；動作輕柔，有序探查宮腔，對于血供豐富病灶或宮腔彌漫病變可避開血管僅行組織活檢；盡量在血hCG低水平或盡可能正常的情況下行宮腔鏡檢查；若影像學提示病灶血供豐富或血hCG高水平狀態，可行藥物治療后再行宮腔鏡評估，也可作為候選方案；宮腔鏡僅作為GTN的輔助診療手段之一，為年輕的中間型滋養細胞腫瘤患者保留生育功能提供可能，并不是主要的治療手段。

總之，宮腔鏡技術在GTN的鑒別診斷和治療中有獨特的價值，充分的術前評估、選擇合適的手術時機、嚴格把握手術指征在宮腔鏡應用中更為重要。宮腔鏡在GTN診治中的有效性和安全性，仍需大樣本的資料總結及和循證醫學證據。