肝細胞癌外照射放療的研究進展

林海敏 孔玲玲 于金明 綜述 韓大力 審校

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率位居全球惡性腫瘤的第五位，中國惡性腫瘤發(fā)病率第四位，在全球和中國癌癥相關死亡原因中分別位居第二位和第三位［1-2］。在原發(fā)性肝癌中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%，膽管細胞癌占15%，其余為混合型肝癌等［3］。HCC的根治性治療主要包括手術、肝移植和消融術。然而，就診時僅少數(shù)病例為可切除病變［4］，其他治療方式包括經(jīng)導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放射治療、化療和靶向治療等。隨著放療技術的發(fā)展，放射治療對肝功能良好的各期別HCC的治療均具有重要作用，而且放射治療聯(lián)合其他治療（TACE、靶向治療等）已經(jīng)成為不可切除HCC的重要治療手段［5-6］。本文重點闡述外照射放療在各期別HCC治療中的進展。

1 小肝癌的根治性立體定向放射治療

大多數(shù)HCC患者伴有不同程度的肝臟基礎疾病，如肝炎和肝硬化，20%～30%肝癌患者可從根治性手術中獲益［7-8］。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療不可切除小HCC（直徑≤5 cm的HCC）的局部控制率達70%～90%［9］，然而電極針［10］可能損傷穿刺路徑周圍器官而引起嚴重并發(fā)癥，如出血、膽汁瘺等，而且病灶周邊血流會降低RFA的熱效應。研究表明，小HCC立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與RFA治療局部控制率相似均達90%以上［11-14］，生存期［9］亦相似（6.4年vs.6.5年），但對于腫瘤直徑＞2 cm的小HCC［9］，SBRT療效優(yōu)于RFA，且無創(chuàng)。Su等［15］采用SBRT治療132例不可行手術切除的原發(fā)性或復發(fā)性小肝癌，1年局部控制率達90.9%，1、3和5年的總生存率（overall survival，OS）分別為94.1%、73.5%和64.3%；無進展生存率（progression-free survival，PFS）分別為82.7%、58.3%和36.4%；而3度及以上肝毒性為8.3%；多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者OS與Child-Pugh分級有關，PFS與病灶數(shù)目有關。Child-Pugh B患者的OS少于Child-Pugh A，多結節(jié)病灶患者的PFS少于單發(fā)病灶。Su等［16］回顧性分析比較SBRT與手術治療小HCC的療效，結果顯示SBRT與手術治療的1、2和5年的OS及PFS差異均無統(tǒng)計學意義。肝毒性相似，但SBRT治療肝臟出血、肝區(qū)疼痛、體質(zhì)量減輕等并發(fā)癥發(fā)生率低于手術治療，其主要不良反應為急性惡心。SBRT治療小肝癌SBRT的劑量為18～50 Gy/1～10 f，6～15 Gy/次［15-22］。

SBRT的不良反應包括急性不良反應和慢性不良反應。急性不良反應通常包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細胞減少、血小板減少和惡心［18，21］，多為1～3級。慢性不良反應則相對少見，主要發(fā)生在治療6個月后，包括器官功能失代償和胃十二指腸潰瘍，少數(shù)患者因肝衰竭而死亡［19，22］。

2 中晚期肝癌的外照射放療

2.1 大肝癌的放療

肝臟為劑量限制性器官，既往對大肝癌不建議放療，但近些年的研究表明，大肝癌亦可采用外照射放療，其療效和安全性較好。Guarneri等［23］回顧性分析腫瘤直徑＞3 cm的HCC患者采用SBRT治療的局部控制率和OS，2年局部控制率和OS分別為100.0%和57.9%。Gkika等［24］報道大肝癌（直徑5～10 cm）采用SBRT治療局部控制率高，不良反應較小，47例HCC患者給予平均45 Gy，3～12次的SBRT治療，結果顯示1年局部控制率為77%，中位OS（median OS，mOS）為9個月，2度及以上胃腸道反應占6.4%，Child-Pugh評分肝功能惡化占10.6%，1例患者發(fā)生放射性肝損傷，1例患者發(fā)生肝衰竭。Que等［25］報道SBRT治療巨大HCC（直徑≥10cm）可使腫瘤實質(zhì)縮小，延長患者生存期，22例不可行手術切除的巨大肝癌SBRT治療后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）、1年OS、1年PFS和mOS分別為83.6%、55.6%、50.0%和11個月，不良反應為中度。

2.2 合并血管癌栓的姑息性放療

據(jù)估計，10%～40%的HCC患者就診時合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），PVTT可導致門脈高壓、肝功能惡化、肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，是HCC預后不良因素之一［26］。對于HCC合并PVTT，歐美指南［27］推薦索拉非尼單藥治療，中國2016版肝癌合并門脈癌栓診療共識［28］則根據(jù)PVTT類型（Ⅰ0型：鏡下瘤栓；Ⅰ型：門靜脈段及以上的癌栓；Ⅱ型：門靜脈左/右支癌栓；Ⅲ型：門靜脈主干癌栓；Ⅳ型：腸系膜上靜脈癌栓）、ECOG評分和Child-Pugh分級推薦治療方式：1）Ⅰ/Ⅱ型、Child-Pugh A和ECOG 0～1分推薦外科手術治療（證據(jù)等級Ⅱb，A級推薦）；2）不可手術切除Ⅰ/Ⅱ型、Child-Pugh A推薦TACE（證據(jù)等級Ⅱb，B級推薦）；3）不能手術的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型和Child-Pugh A和Ⅰ/Ⅱ型推薦三維適形放療或調(diào)強放療外照射放療（證據(jù)等級Ⅱb，B級推薦），SBRT（證據(jù)等級Ⅱb，A級）；3）Child-Pugh C，伴腹水或胃十二指腸出血以全身治療為主（證據(jù)等級Ⅰb，A級推薦）。Nakazawa等［29］報道，放療比索拉菲尼更適合作為HCC合并門靜脈主干及其大分支癌栓的一線治療。放療聯(lián)合其他治療可改善患者預后。Koo等［30］報道，放療聯(lián)合TACE與單獨行TACE治療HCC合并PVTT的有效率分別為43%和14%，而且聯(lián)合治療OS更長（平均11.7個月vs.4.7個月）。Zhang等［31］報道放療聯(lián)合TACE治療HCC的1年OS明顯高于單獨TACE治療（33%vs.7%）。Yoon等［32］報道晚期HCC可采用TACE聯(lián)合放療治療可穩(wěn)定門脈癌栓。Kim等［33］采用大分割螺旋斷層放射治療HCC合并門脈癌栓，發(fā)現(xiàn)有效組的mOS較無效組mOS更長（13.9個月vs.6.9個月）。Tang等［34］比較三維適形放療聯(lián)合TACE與手術治療HCC合并門靜脈癌栓生存期，結果顯示放療聯(lián)合TACE治療的mOS長于手術（12.3個月vs.10個月），放療聯(lián)合TACE組1、2、3年的OS分別為51.6%、28.4%和19.9%，手術組分別為40.1%、17.0%和13.6%。Ⅱ期臨床研究表明［35］，TACE聯(lián)合放療和熱療治療門脈癌栓，總體ORR和放療野內(nèi)ORR分別為43.5%和69.6%。薈萃分析表明［36］，TACE聯(lián)合放療顯著提高HCC合并PVTT患者的ORR和OS，但發(fā)生3度及以上白細胞減少和血小板減少亦高于單獨行TACE治療。因此，HCC合并癌栓可采用姑息性放療聯(lián)合其他治療，但需注意骨髓抑制的發(fā)生和處理。

2.3 TACE后鞏固治療

Shim等［37］報道局部晚期HCC栓塞不完全行放療可鞏固療效，73例HCC患者行TACE后發(fā)現(xiàn)病灶不完全栓塞，其中35例反復行TACE治療，37例采用局部放療，TACE聯(lián)合放療組患者的2年OS明顯高于反復單獨行TACE組（36.8%vs.14.3%）。Oh等［38］報道了不可行手術切除的HCC患者不完全TACE后三維適形放療的療效，結果1、2年的OS分別為72.0%、46.5%。Paik等［39］報道，不完全TACE患者采用SBRT治療的2、5年OS分別為73%和53%，療效與完全TACE或根治性治療相似。綜上所述，肝癌TACE治療后，可行放療鞏固療效。

2.4 與索拉菲尼聯(lián)合

2013年有學者提出采用放療聯(lián)合索拉菲尼治療HCC［40-41］。細胞實驗表明［40］索拉菲尼以時間依賴方式提高人HCC細胞株的放射敏感性。索拉菲尼具有誘導DNA損傷和抑制DNA修復功能，降低放射激活的NF-κB，進而促進放射誘導的凋亡。Cha等［41］報道了18例晚期HCC患者行放療聯(lián)合索拉非尼治療，13例患者為原發(fā)腫瘤放療，5例為可測量轉(zhuǎn)移病灶放療，3度及以上不良反應為手足綜合征（17%）、血小板減少（17%）、十二指腸出血（6%）和AST升高（6%），患者mOS為7.8個月（95%CI：3.0，12.6），1年OS為37%，并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，生存并未顯著延長，但該研究樣本量少、缺乏對比且患者分期較晚。放療聯(lián)合索拉非尼治療局部晚期HCC具備潛在可行性。

2.5 肝外轉(zhuǎn)移的姑息性放射治療

與肝內(nèi)病灶比較，HCC肝外轉(zhuǎn)移病灶對患者的預后影響更大。HCC最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為骨、淋巴結和腎上腺。Uchino等［42］報道的342例HCC患者有23例（7.6%）直接死于肝外轉(zhuǎn)移；其中，17例由于肺轉(zhuǎn)移而死于呼吸衰竭；5例因腦轉(zhuǎn)移而死于腦出血；1例由于骨轉(zhuǎn)移骨折而死于出血。骨轉(zhuǎn)移直接導致患者死亡少見，但骨轉(zhuǎn)移會導致病理性骨折，進而引起患者一般狀況變差。因此，對肝外轉(zhuǎn)移灶的治療就顯得十分重要。Habermehl等［43］報道了原發(fā)性肝癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療有效率為77%。Jiang等［44］對伴有胸悶、血痰和咳嗽癥狀的HCC肺轉(zhuǎn)移患者進行姑息性放療，有效率達92.3%。姑息性放療減輕疼痛，降低病理性骨折的風險和減輕呼吸系統(tǒng)癥狀。淋巴結為HCC肝外轉(zhuǎn)移相對常見的部位之一，提示預后差。Wee等［45］報道HCC淋巴結轉(zhuǎn)移有癥狀與無癥狀的mOS分別為3.8個月和10.7個月，淋巴結轉(zhuǎn)移放療的有效率為56.7%，放療有效的患者生存期延長。Yuan等［46］報道了HCC腎上腺轉(zhuǎn)移放療的療效，結果顯示1、2、5年OS分別為59.9%、35.0%和12.9%，mOS為15個月，螺旋斷層放療與二維和三維放療毒性反應相似，但OS高于二維和三維放療。可見，肝外轉(zhuǎn)移姑息性放療可降低并發(fā)癥風險和改善患者預后。

2.6 粒子束治療

粒子束治療指利用加速的重離子或回旋或同步加速器產(chǎn)生的高能質(zhì)子在其停止前到達病變部位并釋放巨大能量（Bragg峰），達到殺滅腫瘤細胞目的的治療方式［10］。Kato等［47］報道Ⅰ、Ⅱ期HCC合并肝硬化患者采用碳離子治療的療效，24位患者接受49.5～79.5 GyE/15 f，每周5次，所有患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，總有效率為71%，1、3、5年的局部控制率和OS分別為92%和92%，81%和50%，81%和25%。Kimura等［48］采用質(zhì)子束治療大HCC，22例患者接受60.8～85.8 GyE/22 f質(zhì)子束照射，2年的局部控制率和OS分別為87%和52.4%。

碳離子束細胞毒性比質(zhì)子束強，但質(zhì)子束治療可任意方向照射，適用于不適合其他治療方式的情況。當能夠精確調(diào)節(jié)與胃腸道和肝門部鄰近的病灶的放射劑量和照射范圍時，質(zhì)子束治療的療效優(yōu)于重離子治療［10］。粒子束治療是克服常規(guī)放療缺點的有效治療方式，醫(yī)用粒子束需要由大型醫(yī)療設備產(chǎn)生，而設備的數(shù)量制約著其臨床應用。未來隨著醫(yī)療設備的發(fā)展和普及，粒子束治療應用將會增加，臨床應用前景會更加廣闊。

2.7 肝移植前的“橋梁”治療

肝移植是HCC另一根治性治療方式。但由于肝源數(shù)量遠少于等待肝移植患者數(shù)，僅有少數(shù)肝癌患者能接受肝移植治療。美國肝病研究學會指南［27］推薦等待肝移植時間超過6個月的患者行移植前局部的過渡治療，避免因腫瘤進展而失去肝移植機會。HCC患者肝移植前局部治療的主要目的為：1）預防腫瘤進展；2）增加肝移植率；3）降低術后復發(fā)率［49］。TACE和消融技術如RFA、微波消融和經(jīng)皮無水乙醇注射為肝移植前最常用的“橋梁”治療，但上述治療方式有創(chuàng)，對相對較大的病變控制欠佳，且影響肝功能。O'Connor等［49］報道10例HCC患者等待肝移植時行SBRT治療，5年OS和PFS均為100%。Sapisochin等［50］報道了SBRT、TACE和RAF作為肝癌肝移植前的過渡治療，發(fā)現(xiàn)SBRT組、TACE組和RAF組肝移植后1、3、5年的并發(fā)癥和生存率差異均無統(tǒng)計學意義。SBRT可替代傳統(tǒng)的肝癌肝移植前的“橋梁”治療。

3 小結

由于高度適形技術的進步，大分割放療或常規(guī)分割外照射放療聯(lián)合其他治療適用于治療肝功能評價為低風險的各期別的HCC。本研究組正在進行基于釓塞酸二鈉增強MR顯像肝功能預留模式下原發(fā)性HCC自主呼吸控制的精確放療的臨床研究，對于肝功能受損者以及合并肝外其他疾患的患者，需要謹慎應用。隨著更多隨機臨床試驗的結果公布，放療與全身治療方法的緊密配合，將有可能使得更多的肝癌患者獲益。

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA:A Cancer J Clin,2015,65(2):87‐108.

[2]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in china,2015[J].CA:A Cancer J Clin,2016,66(2):115‐132.

[3]Center MM,Jemal A.International trends in liver cancer incidence rates[J].Cancer Epidemiol,2011,20(11):2362‐2368.

[4]Takeda A,Sanuki N,Tsurugai Y,et al.Phase 2 study of stereotactic body radiotherapy and optional transarterial chemoembolization for solitary hepatocellular carcinoma not amenable to resection and radiofrequency ablation[J].Cancer,2016,122(13):2041‐2049.

[5]Kudo M,Matsui O,Izumi N,et al.Jsh consensus‐based clinical prac‐tice guidelines for the management of hepatocellular carcinoma:2014 update by the liver cancer study group of japan[J].Liver can‐cer,2014,3(3‐4):458‐468.

[6]Song P,Tobe RG,Inagaki Y,et al.The management of hepatocellu‐lar carcinoma around the world:A comparison of guidelines from 2001 to 2011[J].Liver Int,2012,32(7):1053‐1063.

[7]Poon RT,Fan ST,Lo CM,et al.Long‐term survival and pattern of re‐currence after resection of small hepatocellular carcinoma in pa‐tients with preserved liver function:Implications for a strategy of salvage transplantation[J].Ann Surg Oncol,2002,235(3):373‐382.

[8]Truty MJ,Vauthey JN.Surgical resection of high‐risk hepatocellular carcinoma:Patient selection,preoperative considerations,and op‐erative technique[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1219‐1225.

[9]Seo YS,Kim MS,Yoo HJ,et al.Radiofrequency ablation versus ste‐reotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma:A markov model‐based analysis[J].Cancer Med,2016,5(11):3094‐3101.

[10]Kondo Y,Kimura O,Shimosegawa T.Radiation therapy has been shown to be adaptable for various stages of hepatocellular carcino‐ma[J].World J Gastroenter,2015,21(1):94‐101.

[11]Kang JK,Kim MS,Cho CK,et al.Stereotactic body radiation therapy for inoperable hepatocellular carcinoma as a local salvage treat‐ment after incomplete transarterial chemoembolization[J].Cancer,2012,118(21):5424‐5431.

[12]Huertas A,Baumann AS,Saunier‐Kubs F,et al.Stereotactic body ra‐diation therapy as an ablative treatment for inoperable hepatocel‐lular carcinoma[J].Radiother Oncol,2015,115(2):211‐216.

[13]Yoon SM,Lim YS,Park MJ,et al.Stereotactic body radiation therapy as an alternative treatment for small hepatocellular carcinoma[J].PloS One,2013,8(11):e79854.

[14]Sanuki N,Takeda A,Oku Y,et al.Stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma:A retrospective outcome analysis in 185 patients[J].Acta Oncol,2014,53(3):399‐404.

[15]Su TS,Liang P,Lu HZ,et al.Stereotactic body radiation therapy for small primary or recurrent hepatocellular carcinoma in 132 chinese patients[J].J Surg Oncol,2016,113(2):181‐187.

[16]Su TS,Liang P,Liang J,et al.Long‐term survival analysis of stereotac‐tic ablative radiotherapy versus liver resection for small hepatocel‐lular carcinoma[J].Int J Radi Oncol Biol Phys,2017,98(3):639‐646.

[17]Louis C,Dewas S,Mirabel X,et al.Stereotactic radiotherapy of he‐patocellular carcinoma:Preliminary results[J].Technol Cancer Res Treat,2010,9(5):479‐487.

[18]Bujold A,Dawson LA.Stereotactic radiation therapy and selective internal radiation therapy for hepatocellular carcinoma[J].Cancer Radiother,2011,15(1):54‐63.

[19]Mendez Romero A,Wunderink W,Hussain SM,et al.Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors:A single institution phase Ⅰ‐Ⅱ study[J].Acta Oncol(Stockholm,Swe‐den),2006,45(7):831‐837.

[20]Takeda A,Takahashi M,Kunieda E,et al.Hypofractionated stereo‐tactic radiotherapy with and without transarterial chemoemboliza‐tion for small hepatocellular carcinoma not eligible for other abla‐tion therapies:Preliminary results for efficacy and toxicity[J].Hep‐at Res,2008,38(1):60‐69.

[21]Choi BO,Jang HS,Kang KM,et al.Fractionated stereotactic radio‐therapy in patients with primary hepatocellular carcinoma[J].Jap J Clin Oncol,2006,36(3):154‐158.

[22]Kwon JH,Bae SH,Kim JY,et al.Long‐term effect of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection.Stereotactic radio‐therapy for liver cancer[J].BMC Cancer,2010,10(475.

[23]Guarneri A,Franco P,Trino E,et al.Stereotactic ablative radiothera‐py in the treatment of hepatocellular carcinoma ＞3 cm[J].Med On‐col,2016,33(10):104.

[24]Gkika E,Schultheiss M,Bettinger D,et al.Excellent local control and tolerance profile after stereotactic body radiotherapy of advanced hepatocellular carcinoma[J].Radia Oncol,2017,12(1):116.

[25]Que JY,Lin LC,Lin KL,et al.The efficacy of stereotactic body radia‐tion therapy on huge hepatocellular carcinoma unsuitable for oth‐er local modalities[J].Radia Oncol,2014,9(120):1‐8.

[26]Chen MY,Wang YC,Wu TH,et al.Efficacy of external beam radiation‐based treatment plus locoregional therapy for hepatocellular carci‐noma associated with portal vein tumor thrombosis[J].Biomed Red Int,2016,2016(6017406):1‐9.

[27]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:An update[J].Hepatology,2011,53(3):1020‐1022.

[28]Cheng S,Chen M,Cai J.Chinese expert consensus on multidisci‐plinary diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:2016 edition[J].Oncotarget,2017,8(5):8867‐8876.

[29]Nakazawa T,Hidaka H,Shibuya A,et al.Overall survival in response to sorafenib versus radiotherapy in unresectable hepatocellular car‐cinoma with major portal vein tumor thrombosis:Propensity score analysis[J].BMC Gastroenterol,2014,(14):84.

[30]Koo JE,Kim JH,Lim YS,et al.Combination of transarterial chemo‐embolization and three‐dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(1):180‐187.

[31]Zhang XB,Wang JH,Yan ZP,et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus:Treatment with 3‐dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization[J].Cancer,2009,115(6):1245‐1252.

[32]Yoon SM,Lim YS,Won HJ,et al.Radiotherapy plus transarterial che‐moembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein:Long‐term patient outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(5):2004‐2011.

[33]Kim JY,Yoo EJ,Jang JW,et al.Hypofractionated radiotheapy using helical tomotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].Radiat Oncol,2013,(8):15.

[34]Tang QH,Li AJ,Yang GM,et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with tace for resectable hepatocellular car‐cinoma with portal vein tumor thrombus:A comparative study[J].World J Surg,2013,37(6):1362‐1370.

[35]Yu JI,Park HC,Jung SH,et al.Combination treatment with transarte‐rial chemoembolization,radiotherapy,and hyperthermia(cert)for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:Final results of a prospective phaseⅡtrial[J].Oncotarget,2017,8(32):52651‐52664.

[36]Zhao Q,Zhu K,Yue J,et al.Comparison of intra‐arterial chemoem‐bolization with and without radiotherapy for advanced hepatocel‐lular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:A meta‐analy‐sis[J].Ther Clin Risk Manag,2017,(13):21‐31.

[37]Shim SJ,Seong J,Han KH,et al.Local radiotherapy as a complement to incomplete transcatheter arterial chemoembolization in locally advanced hepatocellular carcinoma[J].Liver Inter,2005,25(6):1189‐1196.

[38]Oh D,Lim DH,Park HC,et al.Early three‐dimensional conformal ra‐diotherapy for patients with unresectable hepatocellular carcino‐ma after incomplete transcatheter arterial chemoembolization:A prospective evaluation of efficacy and toxicity[J].Am J Clini Oncol,2010,33(4):370‐375.

[39]Paik EK,Kim MS,Jang WI,et al.Benefits of stereotactic ablative ra‐diotherapy combined with incomplete transcatheter arterial che‐moembolization in hepatocellular carcinoma[J].Radiat Oncol,2016,11(22.

[40]Yu W,Gu K,Yu Z,et al.Sorafenib potentiates irradiation effect in he‐patocellular carcinoma in vitro and in vivo[J].Cancer Lett,2013,329(1):109‐117.

[41]Cha J,Seong J,Lee IJ,et al.Feasibility of sorafenib combined with lo‐cal radiotherapy in advanced hepatocellular carcinoma[J].Yonsei Medi J,2013,54(5):1178‐1185.

[42]Uchino K,Tateishi R,Shiina S,et al.Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis:Clinical features and prognostic factors[J].Cancer,2011,117(19):4475‐4483.

[43]Habermehl D,Haase K,Rieken S,et al.Defining the role of palliative radiotherapy in bone metastasis from primary liver cancer:An analysis of survival and treatment efficacy[J].Tumori,2011,97(5):609‐613.

[44]Jiang W,Zeng ZC,Zhang JY,et al.Palliative radiation therapy for pul‐monary metastases from hepatocellular carcinoma[J].Clinic Exp Metast,2012,29(3):197‐205.

[45]Wee CW,Kim K,Chie EK,et al.Prognostic stratification and nomo‐gram for survival prediction in hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy for lymph node metastasis[J].Brit J Radi‐ol,2016,89(1065):20160383.

[46]Yuan BY,Hu Y,Zhang L,et al.Radiotherapy for adrenal gland metas‐tases from hepatocellular carcinoma[J].Clin Transl Oncol,2017,19(9):1154‐1160.

[47]Kato H,Tsujii H,Miyamoto T,et al.Results of the first prospective study of carbon ion radiotherapy for hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(5):1468‐1476.

[48]Kimura K,Nakamura T,Ono T,et al.Clinical results of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma over 5 cm[J].Hepatol Res,2017,47(13):1368‐1374.

[49]O'Connor JK,Trotter J,Davis GL,et al.Long‐term outcomes of ste‐reotactic body radiation therapy in the treatment of hepatocellular cancer as a bridge to transplantation[J].Liver Trans,2012,18(8):949‐954.

[50]Sapisochin G,Barry A,Doherty M,et al.Stereotactic body radiother‐apy vs.Tace or rfa as a bridge to transplant in patients with hepato‐cellular carcinoma.An intention‐to‐treat analysis[J].J Hepat,2017,67(1):92‐99.