引起繼發性高血壓的17α—羥化酶缺陷癥的臨床特點及分析

李先花

【摘 要】：17α-羥化酶缺陷癥是先天性腎上腺皮質增生癥中少見的一種類型，可引起高血壓、低血鉀、原發性閉經、第二性征發育缺乏等癥狀。現就17α-羥化酶缺陷癥臨床特點進行分析。

【關鍵詞】：先天性腎上腺皮質增生癥；繼發性高血壓；17α-羥化酶缺陷癥

【中圖分類號】R586 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）19-0-01

腎上腺皮質由球狀帶、束狀帶和網狀帶組成，其中最外層的球狀帶主要合成鹽皮質激素（醛固酮），位于中間層的束狀帶主要合成糖皮質激素（皮質醇）和少量鹽皮質激素，位于最內層的網狀帶主要合成性激素（雄激素及少量雌激素）。這些腎上腺皮質激素均由膽固醇經一系列酶的催化衍生而來，其中任何一種酶完全或部分缺陷均可導致腎上腺皮質激素合成障礙，從而導致先天性腎上腺皮質增生癥。

先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）屬于酶遺傳性缺陷，其是腎上腺皮質激素合成過程中所必需的，在合成過程中會導致皮質醇合成出現不足的現象，從而導致下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotrophin releasing hormone，CRH）和垂體促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormonr，ACTH）代償分泌增加，最終引發腎上腺皮質增生。該病具有一定的遺傳性，且呈現出的染色體為隱形的，有一定的發病率，且在地區間及種族間有發病差異性。常見的CAH是分別由21-羥化酶（CYP21）、11β-羥化酶（Cyp11B1）、3β-類固醇脫氫酶（3β-HSD）、17α-羥化酶（CYP17）等缺陷造成。

17α-羥化酶缺陷癥是其中少見的一種類型，約占CAH的1%。由Biglieri等在1966年首次報道，但是其確切的發病率并不詳細，在新生兒中有一定的發病率，發病的平均年齡為21歲。編碼CYP17的基因存在于第10號染色體長臂（10q24-25），長度約為13kb，且其中包含8個外顯子和7個內含子。有嚴密的數據統計結果顯示，編碼CYP17的基因突變共包括122種，有74種為錯義突變和無義突變，23種為微小缺失，7種為剪切突變，6種為小插入。在多項研究中顯示，大部分人群中不存在熱點突變，這就需要進行全編碼區域的測序，同時行基因學診斷。國外有研究數據顯示，巴西人群中W406R和R362C突變率在八成以上，這可以說是存在祖先效應。在全球范圍內荷蘭家系、日本家系及東亞患者是發生突變最高的群體。而我國17α-羥化酶缺陷癥突變多以復合類型存在，形式為缺陷突變與替代突變共存，其中第8外顯因子是最為受累的，第6外顯子次之，這一結果同于國外的相關報道。這兩個編碼區會對蛋白的功能造成不同程度的影響。

CYP17主要表達于腎上腺及性腺中，17α-羥化酶具有兩種活性，一種是17α-羥化酶活性，一種是17，20碳鏈裂解酶活性，前一種活性對孕烯醇酮和孕酮有一定的催化作用，使二者共同轉變為17α-羥孕烯醇酮和17羥孕酮，在合成過程中形成11去氧皮質醇和皮質醇[1]；后一種活性則是對17α-羥孕烯醇酮和17羥孕酮的17，20產生催化作用，使其發生裂解，位碳鏈裂解，最終使雌激素和腎上腺雄激素的前體脫氫表雄酮和雄烯二酮形成。由此可見這兩種酶的活性對合成性激素都是必需的，而在皮質醇的合成中僅17α-羥化酶的活性必需。一旦該基因發生缺陷則使得皮質酮及醛固酮途徑產物發生嚴重的堆積，人體的血壓逐漸上升形成高血壓，且血鉀越來越低形成低血鉀。但是該病在嬰兒期發生腎上腺皮質功能不斷的概率并不高。嬰幼兒期腎臟發育不健全，尤其對于鹽皮質激素并不敏感，在無癥狀時隨著年齡增長逐漸呈現出高血壓、低血鉀的狀態。不典型17α-羥化酶缺乏癥病例，血壓為130～140/80～90mmHg，血鉀為2.0mmol/L。由于同時影響腎上腺和性腺中類固醇激素的合成。出現血漿腎上腺雄激素水平、皮質醇、腎素活性以及17羥孕酮水平均降低。但高血壓發病年齡及嚴重程度、低鉀程度與性激素缺乏的程度并不嚴格相關，提示突變后的17α-羥化酶在腎上腺和性腺可能存在表達上的差異。

17α-羥化酶缺乏癥的分類是從染色體核型上來看的，分為46， XX 和46， XY。其中46，XX更加少見。與性激素被抑制相關的臨床表現還取決于17α-羥化酶受損的程度，女性（46， XX）表現為原發性閉經、幼稚子宮、第二性征發育缺乏（女性乳房不發育）、青春期延遲、性功能減退；部分17α-羥化酶缺活性部分缺乏的46， XX患者可表現出乳房發育和陰毛、月經稀發或繼發性閉經。而男性（46， XY）表現為女性外陰和陰道盲端，腹腔睪丸，無子宮、輸卵管。發生的原因是處于胚胎期的睪丸組織能夠進行正常的分泌，分泌物為抗苗勒管激素，副中腎管發生了嚴重的退化，呈現出無子宮及輸卵管，且內生殖器官有男性的表現，但外生殖器又有女性化，陰道表現為盲端，導致發育不良的睪丸存在于腹腔或腹股溝內。胎兒發育出正常男性化外生殖器所必需的該酶活性不低于25%。正是這個原因使得有女性性征的患者直到青春期才被發覺診斷，漏診率較高。

由于性激素水平降低，還可出現身材高大、骨齡延遲、骨質疏松癥等臨床表現。陸珣靚還報道了17α-羥化酶缺陷伴腎上腺腺瘤、腎功能不全的病例。陳適等[2]的報道也提示患者腎上腺可見占位，CT 和MRI 均提示占位含脂質成分。劉子勤等報道了17α-羥化酶缺陷癥家系中三姐妹合并腎上腺髓質脂肪瘤的病例[3]。

目前，17α-羥化酶缺乏癥的治療仍以小劑量激素為基礎，并避免血壓長期控制不佳而造成的心、腦血管并發癥。在確定患者的表型和性心理狀態后可以開始激素誘導青春期發育。而對于46， XY核型患者可對隱睪進行手術切除，以免發生惡變。

參考文獻

Auchus RJ. Steroid 17-hydroxylase and 17，20-lyase deficiencies， genetic and pharmacologic [J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2017，165（PtA）：71-78.

陳適，聶敏，盧琳，陸召麟.原發閉經，高血壓7年，腰痛3年[J].協和醫學雜志，2015，6（6）：471-472.

虎子穎，趙志剛，汪艷芳，等.2例17α-羥化酶/17，20碳鏈裂解酶缺陷癥患者臨床及遺傳學分析[J].上海交通大學學報（醫學版），2015，35（3）：375.