腦脊液ctDNA檢測結果指導治療肺癌腦轉移1例

患者男性，61歲。因咳嗽1個月于2015年6月收入北京醫院，既往無吸煙史。基線CT檢查提示左肺上葉占位，雙肺多發轉移病灶，頭腹CT及骨掃描未發現轉移。2015年7月行縱隔7區淋巴結經纖維支氣管鏡針吸活檢術，組織病理提示腺癌，ARMS法檢測EGFR無突變，Ventana IHC ALK（-）。2015年7月一線給予培美曲塞+順鉑化療6個周期，最好療效部分緩解（partial response，PR）；2016年7月出現肺內轉移病灶進展，二線給予多烯紫杉醇+貝伐單抗治療，2個周期后疾病進展；考慮到患者一線培美曲塞化療緩解時間較長，2016年10月再次給予培美曲塞+奈達鉑化療6個周期，療效評價穩定。至2017年9月患者出現頭暈頭痛，胸腹部CT未發現疾病進展，頭顱MRI提示多發腦轉移，肺內病灶無法二次活檢，行腰椎穿刺腦脊液中發現腺癌細胞，同時二代測序方法行外周血檢測陰性，腦脊液循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測到TPM3-ROS1基因融合。根據檢查結果行色瑞替尼治療1個月，患者頭暈頭痛癥狀有緩解，腫瘤標記物CA199從505 U/mL下降至186 U/mL，CA125從133 U/mL下降至47 U/mL，影像學評估頭胸CT無變化。

小結近年來，液體活檢因其無創、快速、動態、全面、能克服腫瘤時間及空間異質性等優勢，已被用于肺癌患者的臨床實踐中，推進了肺癌患者精準治療的發展。腫瘤細胞釋放的ctDNA是指腫瘤細胞DNA經脫落或者當細胞凋亡后釋放進入循環系統，是一種特征性的腫瘤生物標記，通過ctDNA檢測到的腫瘤分子變異與原發腫瘤一致性較高[1]。不僅血液，ctDNA在解剖學相關的體液中亦可以檢測到，如膀胱癌患者可以檢測尿液，肺癌患者可以檢測胸水[2]。對于腦轉移癌患者來說，因為血腦屏障的存在，腦部腫瘤細胞釋放的ctDNA不容易在血漿中被檢測到[3]，但腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）與顱內腫瘤細胞有密切接觸，因此檢測腦脊液中ctDNA的變化可以反映顱內腫瘤細胞的情況，為臨床診斷提供了一種液體活檢手段。相關研究也表明顱內腫瘤患者的腦脊液中含有一定水平的ctDNA[4]，腦脊液ctDNA中不同基因檢出的變異頻率比血液活檢能更好地反映顱內腫瘤中基因組的變化[5]。

利用新一代測序（NGS）平臺，本例患者血液檢測未發現有意義的基因變異，但腰椎穿刺獲取腦轉移癌的腦脊液樣本，利用NGS平臺檢測腫瘤相關的基因變異，發現了臨床相關分子生物標記ROS-1融合改變，為臨床治療提供信息，給患者爭取了治療機會。該患者行色瑞替尼治療1個月后癥狀緩解，腫瘤標記物指標下降，肺部及顱內病灶均穩定。隨著基因檢測技術的發現及在臨床的應用，針對很多常見驅動基因陰性的患者，可以通過二代測序及液體活檢來發現潛在的治療靶點。除了腦脊液檢測效果優于血液檢測外，由于腦部的特殊環境，腦轉移癌基因組的改變可能不同于原發部位腫瘤[6]，通過腦脊液ctDNA進行檢測基因組的變異，可以增加對轉移病灶病理分子變化情況的全面認識，發現肺癌腦轉移分子靶向治療后的耐藥機制，推動精準治療在肺癌腦轉移癌的應用。腦脊液ctDNA檢測作為腦轉移癌的液體活檢形式，為不宜進行組織活檢的患者提供了新的選擇，可用于指導制定后續治療方案，為患者帶來了新的希望。

[1]Wang Y,Springer S,Zhang M,et al.Detection of tumor‐derived DNA in cerebrospinal fluid of patients with primary tumors of the brain and spinal cord[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(31):9704‐9709.

[2]Peng M,Chen C,Hulbert A,et al.Non‐blood circulating tumor DNA detection in cancer[J].Oncotarget,2017,8(40):69162‐69173.

[3]De Mattos‐Arruda L,Mayor R,Ng CK,et al.Cerebrospinal fluid‐de‐rived circulating tumour DNA better represents the genomic altera‐tions of brain tumours than plasma[J].Nat Commun,2015,10(6):8839.

[4]Pan W,Gu W,Nagpal S,et al.Brain tumor mutations detected in ce‐rebral spinal fluid[J].Clin Chem,2015,61(3):514‐522.

[5]Pentsova EI,Shah RH,Tang J,et al.Evaluating cancer of the central nervous system through next‐generation sequencing of cerebrospi‐nal fluid[J].J Clin Oncol,2016,34(20):2404‐2415.

[6]Han CH,Brastianos PK.Genetic characterization of brain metasta‐ses in the era of targeted therapy[J].Front Oncol,2017,25(7):230.