克唑替尼引起嚴重不良反應致死1例

患者男性，62歲。主因聲嘶、咳嗽于2016年11月10日就診湖南省腫瘤醫院。肺部腫塊穿刺組織病理學示：腺癌，ALK（+），診斷為Ⅳ期腺癌（T4N3M1），胸部CT（圖1A）發現左上肺腫塊，同時雙肺、左側胸膜、縱隔內及右頸部多發淋巴結轉移；腦MRI提示多發腦轉移病灶。一線治療選擇克唑替尼（250 mg 2次/d）靶向治療聯合頭部放療（GTV 2 700 Gy/9 F，CTV 3 000 Gy/10 F）。治療1.5個月后患者于2017年1月17日上午復查胸部CT（圖1B），提示肺部原發灶和多發轉移灶明顯縮小，患者整體療效評價為部分緩解（partial response，PR），同時發現雙肺嚴重間質性肺炎，考慮為克唑替尼所致。而且在靶向治療1個月時于外院復查胸部CT結果提示病灶較前好轉，患者同時出現顏面部浮腫、脫屑，右側外耳道流膿及少量血性滲出，全身紅色皮疹，口腔及咽部潰瘍，考慮上述癥狀為克唑替尼所致不良反應-剝脫性皮炎（圖2），將靶向藥物減量為250 mg 1次/d，并對癥治療10 d后剝脫性皮炎基本消退，遂患者開始恢復克唑替尼250 mg 2次/d治療。2017年1月17日下午患者突發嚴重胸悶和呼吸困難，查體神志清醒，口唇紫紺，雙肺滿布濕羅音，吸氧狀態下血氧50%；血氣分析：pH 7.514，PaCO231.7mmHg，PaO238.1mmHg，HCO-325.5mmol/L；床旁胸片提示雙肺滿布彌漫性斑片狀陰影（圖3），降鈣素原及真菌D-葡聚糖檢測正常，綜合其癥狀的急發性及已存在的肺部彌漫性間質性炎性改變，暫時排除其他肺部嚴重病變等病因，考慮仍為克唑替尼所致急性間質性肺炎引起的呼吸衰竭。經送痰培養、抗炎抗滲出、控制感染等對癥支持治療后，患者病情無明顯緩解于2017年2月7日死亡。

圖1 克唑替尼治療肺腺癌前后的胸部CT比較

圖2 克唑替尼治療1個月時出現嚴重剝脫性皮炎

圖3 突發呼吸困難時床旁胸部正位片

小結本例患者對克唑替尼治療有效，但是開始治療1個月后出現嚴重皮膚不良反應-剝脫性皮炎，經減量及對癥處理后緩解，恢復原先劑量繼續治療半個月后又出現嚴重急性間質性肺炎。

克唑替尼的臨床試驗表明其是一種耐受性好的多靶點酪氨酸激酶抑制劑[1]，常見不良反應以1～2級為主，包括視覺異常、胃腸道反應（惡心、腹瀉、嘔吐、便秘）、水腫、疲乏、轉氨酶升高[2-4]，而其中約0.9%患者發生3～4級間質性肺疾病[5]。在Ⅰ期（PROFILE1001）[2]和Ⅲ期（PROFILE1007）[4]臨床試驗中克唑替尼治療后1～2級皮疹的發生率分別為11%和9%，并未發現3～4級皮疹。克唑替尼所致的嚴重剝脫性皮炎或急性間質性肺炎的發生率低，卻同時出現于本例患者。

盡管克唑替尼是一種耐受良好且療效顯著的ALK抑制劑，但是仍然要特別注意剝脫性皮炎或間質性肺炎等嚴重不良反應潛在發生的可能，當出現時應認真鑒別并及時停藥及對癥處理。對于出現嚴重不良反應的原因，則需要進一步的生物醫學研究確定。

[1]Christensen JG,Zou HY,Arango ME,et al.Cytoreductive antitumor activity of PF‐2341066,a novel inhibitor of anaplastic lymphoma ki‐nase and c‐Met,in experimental models of anaplastic large‐cell lymphoma[J].Mol Cancer Ther,2007,6(12 Pt 1):3314‐3322.

[2]Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizo‐tinib in patients with ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer:up‐dated resultsfrom a phase 1 study[J].Lancet Oncol,2012,(13):1011‐1019.

[3]Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemothera‐py in advanced ALK‐positive lung cancer[J].N Engl J Med,2013,(368):2385‐2394.

[4]Solomon BJ,Cappuzzo F,Felip E,et al.Intracranial efficacy of crizo‐tinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer:results from profile 1 014[J].J Clin On‐col,2016,34(24):2858‐2865.

[5]Maka VV,Krishnaswamy UM,Anil KN,et al.Acute interstitial lung disease in a patient with anaplastic lymphoma kinase‐positive non‐small‐cell lung cancer after crizotinib therapy[J].Oxf Med Case Rep,2014,2014(1):11‐12.