目前大多數研究重點為胰腺癌細胞本身在腫瘤發生發展中的作用及分子機制，且臨床應用的藥物也大多靶向腫瘤細胞，但由于胰腺癌細胞異質性強，直接殺傷腫瘤細胞治療策略的療效存在較大的個體化差異，且常有耐藥性的發生。眾所周知，腫瘤微環境是腫瘤細胞發生、發展和轉移等賴以生存的基礎，異質性較小，目前關于腫瘤微環境及其與腫瘤間密切關系的研究也越來越多，因此靶向腫瘤微環境可有效阻斷腫瘤細胞與微環境之間的相互作用，具有高效、廣譜等特點[1]。與其他惡性腫瘤相比，胰腺癌的間質異常豐富，組織病理學特征呈明顯的“間質化”，即局部浸潤的腫瘤組織周圍發生顯著的間質增生反應。這些間質成分包括胰腺星形細胞（pancreat?ic stellate cells，PSCs）、免疫細胞、血管和淋巴內皮細胞以及豐富的細胞外基質等，且纖維化的程度與胰腺癌患者預后呈正相關[2]。有研究發現，慢性炎癥與腫瘤之間的關系密切相關[3-4]，這些富含炎癥細胞的微環境在慢性胰腺炎向胰腺癌緩慢進展過程中發揮決定性的作用。因此，靶向調節胰腺癌微環境，是抗胰腺癌精準治療的有效策略。本文就近年來胰腺癌微環境中涉及的基質細胞在腫瘤發生發展中的作用及靶向基質細胞治療研究進展予以綜述。

1 胰腺癌腫瘤微環境特點

腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME），更像是一種生態環境，新生的腫瘤細胞、間質細胞、細胞基質、生長調節因子以及其他細胞成分相互作用形成一個復雜的混合體，促進腫瘤細胞的增殖和遷移。胰腺癌的微環境對胰腺癌的生物學行為有重要而復雜的影響，在腫瘤發生發展過程中，形成一個有利于腫瘤細胞生存、增殖、遠處轉移的微環境，并能降低對腫瘤細胞的殺傷治療效果和逃避免疫監視[5]。近年來，許多研究證實靶向重塑腫瘤微環境有較好的抗腫瘤效果，提示TME重塑治療策略的可能性。本文主要圍繞胰腺癌微環境中存在的PSCs相關治療策略和靶向間質纖維化的臨床研究結果，免疫抑制細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、髓源性抑制細胞（myeloid de?rived suppressor cells，MDSC）和調節性T細胞（T regu?latory cells，Treg）細胞，以及針對不同細胞的治療策略和免疫檢查點抑制劑在胰腺癌中的一些臨床研究予以綜述。

1.1 胰腺癌間質中PSCs促腫瘤功能以及靶向PSCs的策略

胰腺中的PSCs存在靜止和活化兩種不同狀態，正常胰腺組織中大多為靜止狀態下的PSCs，其細胞質中富含維生素A脂滴，可能參與儲存脂肪和維生素A、分泌少量細胞因子、趨化因子和細胞因子等生理功能[6]。然而當靜止的PSCs被TME內細胞因子等激活后，活化的PSCs胞質中儲存的維生素A顯著減少、脂滴大量丟失，獲得肌成纖維細胞樣表型，高表達α-平滑肌肌動蛋白標記物（alpha smooth muscle actin，α-SMA），使得細胞增殖能力明顯[7]。

許多研究也證實活化的PSCs可通過旁分泌分泌大量的細胞外基質（extracellular matrix，ECM）、趨化因子和細胞因子等，同時也可以自分泌的形式來正反饋調節維持其自身的活化狀態，這些過程在慢性胰腺炎、慢性纖維化、腫瘤增殖、放療后再增殖及化療不敏感中發揮重要作用[8]。

Pang等[9]提出了循環胰腺星狀細胞（circulating PSCs，cPSCs）的概念，cPSCs與循環腫瘤細胞（circu?lating tumour cells，CTCs）交互影響，為腫瘤細胞發生遠處轉移提供有利的微環境，揭示了PSCs在胰腺癌轉移過程中同樣發揮重要作用。綜上所述，胰腺腫瘤中活化的PSCs與腫瘤細胞間聯系密切，因此精準靶向胰腺癌組織中活化的PSCs，是提高胰腺癌治療效果的重要方向之一。

有研究試圖在小鼠胰腺癌模型中利用基因工程方法將基質中α-SMA陽性成纖維細胞，及癌相關成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAF）耗盡/敲除，然而最終實驗結果卻相反，基質細胞完全耗竭后腫瘤變得更具侵襲性[10]。因此，有研究者建議采用其他針對性的方法，如對特定的基質細胞功能進行選擇性“重塑”或“再教育”。有研究[11]證實胰腺腫瘤周圍活化的PSCs高表達維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），研究者通過維生素D衍生物可致活化PSCs失活、基質重塑、抑制胰腺炎組織內的炎癥和纖維化，體內與化療藥物聯合應用可增加化療藥物腫瘤內的滲入，抑制腫瘤生長，最終顯著延長荷瘤小鼠生存時間[11]。Chronopoulos等[12]提示全反式視黃酸（維生素A的活性產物之一）也可以抑制活化PSCs對胰腺癌微環境的重塑應力，從而減少纖維化的產生，進一步抑制腫瘤細胞的侵襲轉移。Saison-Ridinger等[13]也報道了在小鼠胰腺癌模型中通過Mdm2拮抗劑Nutlin-3a激活抑癌基因p53，可顯著逆轉PSCs活化，并降低小鼠胰腺組織內纖維化程度。上述研究結果提示，再重塑基質內星形細胞有望成為胰腺癌治療的一個輔助策略。

1.2 靶向間質纖維化的研究進展

胰腺癌組織中ECM代謝嚴重失衡，間質纖維化尤為顯著，堅硬的纖維化“外殼”明顯限制了化療藥物的有效滲入，是造成胰腺癌化療藥物有效率較低的主要原因，也是胰腺癌預后差的重要因素。白蛋白結合型紫杉醇利用白蛋白獨特的轉運機制，經血管內皮細胞表面的gp60介導的藥物跨膜轉運和經腫瘤間質中的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）介導的藥物聚集，使其具有明顯的藥代動力學優勢。在人類胰腺癌移植瘤裸鼠研究中發現白蛋白結合型紫杉醇能夠顯著減少腫瘤間質中纖維成分，增加腫瘤間質內皮細胞成分，可顯著提高移植瘤體內吉西他濱的藥物濃度[14]。Von等[15]研究數據表明，與吉西他濱單藥相比，白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱在OS、PFS、ORR上均表現出顯著的統計學意義，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）診治指南在2013年最新版中，將白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱列為轉移性胰腺癌一線治療的標準1類推薦方案。

胰腺癌間質中高表達透明質酸（hyaluronic acid，HA），聚乙二醇化重組人透明質酸酶（PEGPH20）可耗盡腫瘤中的HA，破壞小鼠胰腺組織內血管結構，增加腫瘤的化療藥物灌注[16]。Hingorani等[17]研究顯示，與接受白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（PAG）的高HA患者（HA-High）相比，PEGPH20的加入可顯著改善高HA患者無進展生存期（PFS），且兩組的ORR分別為34%（AG）和46%（PAG），總生存期（OS）8.5個月vs.11.5個月，TE事件發生率相似。提示PEG?PH20+AG或許將成為胰腺癌治療的一個新標準方案。

2 胰腺癌間質中免疫抑制細胞

胰腺癌微環境中富含不同種類的參與固有免疫和適應性免疫的免疫細胞，其在腫瘤細胞的誘導下處于數量和功能的失衡狀態，具有殺傷腫瘤的效應性免疫細胞數量減少、功能喪失。大量免疫抑制細胞的存在使胰腺癌處在免疫抑制的微環境中，有利于胰腺癌細胞逃避免疫監視，從而利于胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移。

2.1 胰腺癌間質中TAMs

TAMs是浸潤于TME中最多的免疫細胞，可通過復雜的自分泌與旁分泌途徑在促進腫瘤的生長和轉移方面發揮重要作用。根據其活化類型及其在TME中的功能，主要分為M1和M2兩種類型。其中M1型不僅可以直接介導細胞毒作用發揮抗腫瘤作用，也可分泌大量的促炎因子和黏附分子等，發揮其促進炎癥反應和間接抗腫瘤的作用；而M2型TAMs，分泌大量抗炎因子、免疫抑制性配體如程序性死亡受體1的配體（PD-L1），抑制機體免疫反應，通過慢性炎癥、基質重塑等促進腫瘤生長和進展[18]。既往本課題組也探討了M2型TAMs在胰腺癌及配對癌旁組織內的表達及與胰腺癌患者預后的關系，結果顯示胰腺癌細胞組織標本中M2型巨噬細胞表達上調，且與胰腺癌患者臨床預后呈負相關[19]。

TAMs在不同刺激因子下可實現M1/M2類型轉變，為精準靶向重塑TAMs功能、“教育”其從M2類型轉變為M1型、抑制胰腺腫瘤生長及轉移提供了理論基礎。眾所周知，巨噬細胞集落刺激因子（colonystimulating factor 1，CSF1）在巨噬細胞的分化、極化和趨化過程中均發揮重要的調節作用。Zhu等[20]報道了在胰腺癌小鼠模型中通過抑制CSF1/CSF1R信號軸活化后可重塑巨噬細胞作用，增強機體抗原遞呈作用及效應T細胞抗腫瘤活性。此外，已知CD40也可活化巨噬細胞，使其迅速浸潤至腫瘤細胞周圍，削弱腫瘤微環境中的免疫抑制作用并能驅使T細胞產生抗腫瘤反應。因此，Beatty等[21]開展了關于CD40激動劑（CP-870，893）聯合吉西他濱的一項Ⅰ期臨床研究，結果提示（CP-870，893）安全性好，耐受性較好，并能降低PET-CT的FDG攝入改變，具有一定的抗腫瘤活性。美國學者報道了唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）在體內外均可殺死小鼠來源的TAMs，從而顯著抑制小鼠模型中胰腺癌的生長和轉移[22]。有研究[23]分別使用氯膦酸二鈉脂質體及其對照脂質體治療胰腺癌模型鼠12周后，對腫瘤形成、轉移以及局部、循環免疫細胞和細胞因子的改變進一步分析，結果表明氯膦酸二鈉脂質體治療組與對照組相比較，可顯著降低胰腺原位腫瘤微環境及其他器官（如肝、肺和脾臟）中M2型巨噬細胞的表達量。盡管治療組對原位胰腺癌的抑制效果并不明顯，但其展示了顯著的抑制腫瘤遠處轉移能力，同時抑制腫瘤內血管新生和循環CD4+CD25+T細胞的表達水平。

2.2 胰腺癌間質中的MDSC

MDSC是一類來自骨髓未分化的細胞通過一系列擴增、募集和活化等過程形成的免疫抑制細胞。許多腫瘤患者外周血、腫瘤微環境中均富含MDSC，其通過分泌多種免疫負調節因子，在介導腫瘤免疫逃避、促進腫瘤侵襲轉移等過程中發揮重要作用[24]。既往有研究表明，提示MDSC不但可降低腫瘤特異性CD8+T細胞數量，同時還抑制CD8+細胞的活化及殺傷腫瘤的細胞功能[25]。也有研究表明MDSC細胞可通過膜型TGF-β1抑制NK細胞活化受體NKG2D的表達和IFN-R的產生，從而抑制NK細胞的殺傷活性，促進腫瘤生長，研究也發現當減少MDSC細胞時，NK細胞的抗腫瘤活性可逐步得到恢復，而減少Treg細胞卻不能恢復[26]。綜上所述，MDSC具有同時抑制適應性免疫及固有免疫應答的作用。因此，靶向重塑MDSC可以一定程度上改善腫瘤患者機體內的抗腫瘤免疫應答能力，提示靶向MDSC的腫瘤免疫治療策略是未來發展的方向之一。

上述研究提示唑來膦酸ZA可以抑制M2型TAMs，從而抑制胰腺癌的生長和轉移，近年來也有體內試驗證實ZA同時具有抑制MDSC募集和誘導分化的功能，從而改善機體抗腫瘤活性[27]。一項關于ZA治療胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗報道，結果顯示作為新輔助治療和術后輔助治療ZA安全性、耐受性良好，但比較ZA治療前后分析入組患者外周血與骨髓內的MDSC含量差異無統計學意義[28]。近來體外實驗表明，阻斷粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulo?cyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和吉西他濱化療藥物聯合應用，可抑制胰腺癌MDSC的分化和功能，從而改善了胰腺癌殺傷性T淋巴細胞的功能[29]。因此，推測單用靶向免疫細胞的效果有限，需與傳統化療相結合，取長補短，可能會取得較好的抗腫瘤效果。

2.3 胰腺癌間質中的Treg細胞

Treg細胞能抑制相關T淋巴細胞的功能，如CD8+毒性T淋巴細胞等，從而導致腫瘤細胞逃避免疫監視[30]。在胰腺導管腺癌腫瘤微環境中富含Treg細胞，這些細胞的表達抑制了腫瘤相關抗原特異性的CD8+T細胞的募集和活化。此外，腫瘤組織內Treg細胞的浸潤與胰腺癌細胞的分化程度相關且提示預后不良，為胰腺癌的獨立預后因子[31]。研究同時發現原位腫瘤外周間質Treg細胞低表達，這使得胰腺外周間質炎性反應增強，引起腫瘤周圍正常組織屏障功能破壞，為腫瘤轉移提供有力條件。

Morse等[32]研究表明，地尼白介素（denileukin?diftitox）在體外實驗中可降低外周循環中CD4+CD25（high）FoxP3（+）Treg的表達水平，活化效應T細胞；臨床研究顯示，胰腺癌患者接受白介素注射治療后回輸體外經rF-CEA（6D）-TRICOM載體負載的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）抗腫瘤疫苗處理后，流式分析結果顯示外周血內Treg的含量顯著降低，T淋巴細胞增殖數目增加，ELISPOT結果顯示體內針對CEA抗原的細胞毒性反應明顯增強，提示機體內抗腫瘤活性增強。也有研究表明，通過腹腔注射競爭性抗糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid induced TNF receptor，GITR）單克隆抗體聯合干擾素α（interferon，IFN-α），可顯著抑制胰腺腫瘤組織內Treg細胞的浸潤，并顯著上調腫瘤組織內CD4+和CD8+的T細胞數目，從而抑制小鼠皮下瘤體的生長[33]。胰腺癌中重要的化療藥物吉西他濱在體內的作用機制也是通過減少胰腺癌荷瘤小鼠體內Treg細胞含量，增強小鼠的抗腫瘤活性，延長治療組小鼠生存時間[34]。此外，Shibuya等[35]研究報道與小鼠胰腺癌模型不同的是，胰腺癌患者外周血髓樣細胞的功能缺陷更為突出，新輔助治療可有效降低髓樣細胞在腫瘤內的浸潤水平而發揮有效的抗腫瘤作用。綜上所述，將重塑Treg這類免疫抑制細胞聯合傳統的化療，可在改善胰腺癌患者機體免疫力的前提下，增加化療藥物在腫瘤組織內滲入，提高化療藥物的療效。

3 胰腺癌免疫檢查點相關靶向治療策略

上述提示腫瘤免疫抑制細胞，其作用較多是通過抑制T細胞的殺傷功能發揮作用。然而，除了上述“重塑”、“再教育”免疫抑制細胞的治療策略研究外，腫瘤免疫檢查點抑制劑為潛在的新途徑。

細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lym?phocyte-associated antigen-4，CTLA-4），ipilimumab是CTLA-4人源化IgG1單克隆抗體，通過阻擋免疫抑制信號，不僅可以誘導CD8+T淋巴細胞擴增，也擴大了CD4+效應T細胞的數量來加強免疫反應。Hingorani等[17]報道了一項ipilimumab單臂Ⅱ期臨床試驗，有20例轉移性胰腺癌和7例局部進展期胰腺癌患者接受ipilimumab治療后，無患者出現疾病緩解，但1例受試者獲得腫瘤延遲退縮，提示單藥ipilimumab對晚期胰腺癌的治療無效。tremelimumab是抗CTLA-4的人源IgG2單抗，其在胰腺癌的臨床試驗正在開展中。上述提到完全耗竭胰腺癌模型鼠中的腫瘤相關成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）后，小鼠表現為腫瘤惡性程度增強，生存時間縮短。然而，當研究者再次加用CTLA-4單抗ipilimumab處理PSCs耗竭的腫瘤模型鼠的生存率卻得到了顯著提高[10]。另一項Ⅰb期單臂試驗[36]用于明確ipilimumab單藥或聯合應用GM-CSF疫苗GVAX時對既往治療過的胰腺癌患者的療效和安全性，結果顯示聯合用藥組的生存預后更好（中位OS 3.6個月vs.5.7個月）。提示抗CTLA-4單抗結合其他化療、免疫治療等，可能對疾病緩解有效。

與CTLA-4類似，當細胞毒T細胞上的PD-1（programmed death 1）分子與腫瘤細胞表面的PD-L1（programmed death ligand 1）配體結合時，抑制T細胞激活，使得腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷。近年本課題組評估了PD-1/PD-L1表達與臨床病理之間的關系，結果顯示胰腺癌中PD-L1高表達與淋巴轉移呈正相關，并且與分化水平呈負相關，而腫瘤浸潤性T細胞膜上PD-1高表達與分化和T分期呈正相關，高表達PD-1預示著患者OS更長，與其他腫瘤的相關研究結果相吻合[37]。提示PD-1/PD-L1與胰腺癌預后相關，靶向PD-1/PD-L1免疫治療可延長腫瘤發展。然而，一項關于抗PD-L1單抗的Ⅰ期試驗，包括14例胰腺癌在內及其他惡性腫瘤共207例患者，未觀察到客觀緩解的胰腺癌患者，提示單藥在胰腺癌應用中的臨床意義非常有限[38]。另有研究分析，對于抗PD-1單抗藥物的敏感性與腫瘤患者體內PDL1的表達量有關，篩選合適的目標人群可能會取得較好的療效。

目前，備受關注的免疫治療在實體瘤中的研究屢受挫折，深入了解免疫治療失敗的機制，克服治療耐受將是亟需解決的問題。近年來Wei等[39]研究表明，CTLA-4與PD-1抗體分別靶向不同亞型的淋巴浸潤細胞，其中抗PD-1主要誘導特異性腫瘤浸潤的CD8+T細胞亞群的增殖。與此相反，抗CTLA-4可誘導ICOS+Th1樣的CD4+效應細胞的擴增，同時也能招募特定的CD8+T細胞亞群，兩者通過獨特的方式起到殺傷腫瘤的作用，兩者聯合應用可能會取得更好的療效。因此，關于PD-1/PD-L1以及抗CTLA-4抗體之間的聯合或者與其他化療、腫瘤疫苗等治療方法聯合也在新的試驗探索中。

4 總結及展望

目前，臨床應用的藥物主要針對胰腺癌細胞本身，而胰腺癌組織內顯著的免疫抑制狀態，影響了化療藥物抗腫瘤作用。因此,許多研究者證實選擇同時針對腫瘤細胞以及靶向重塑腫瘤微環境雙重治療策略，可以得到更高療效抗腫瘤策略。

胰腺癌標準的化療藥物或是目前研究火熱的免疫治療，似乎均不能大幅度提高患者應答率。因此，深入了解治療失敗背后的機制，克服治療耐受也是亟需解決的問題。胰腺癌具有高度異質性，患者往往初始用藥有效但很快就產生耐藥。因此，若胰腺癌的治療僅關注靶向腫瘤細胞本身的策略，可能忽略了為腫瘤細胞提供各種有利條件的微環境在腫瘤發生發展中的重要作用。因此，靶向微環境的治療策略可彌補當前治療的這一缺陷，兩者結合可針對腫瘤細胞和微環境雙管齊下，抑制腫瘤生長，從而延長患者OS。然而，多種策略聯合的方式，包括目前正在臨床研究的化療藥物與免疫治療的合并應用，無疑會給胰腺癌患者帶來更為嚴重的不良反應。因此，在今后的研究中希望能夠綜合不同治療方法，取長補短，改變以殺滅癌細胞為主的策略，注重胰腺癌微環境的調整，合理應用免疫調節，并特別關注患者體能，將最終可能達到延長患者OS和提高生存質量的目標。

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