中國淋球菌耐藥監測現狀及展望

尹躍平 陳紹椿 韓燕 陳祥生

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所 中國疾病預防控制中心性病控制中心參比實驗室（尹躍平、陳紹椿、韓燕），性病控制中心（陳祥生）

為了有效遏制細胞及微生物對抗菌藥物耐藥（antimicrobial resistance，AMR）在我國的發生和流行，原國家衛生計生委、國家發展改革委聯合教育部、科技部等14個部委于2016年出臺了《中國遏制細菌耐藥國家行動計劃》（國衛醫發［2016］43號），將淋球菌耐藥監測納入其中，這在一定程度上為加強我國淋球菌耐藥監測的頂層設計、規范管理提供了政策保障，將對我國有效控制淋病的傳播和流行發揮重要作用。本文介紹了當前全國淋病流行狀況、淋球菌耐藥監測體系和現狀，對今后淋球菌耐藥監測的策略調整提出了展望。

一、全國淋病及其耐藥的流行狀況

國家傳染病報告系統的數據表明，我國2016年淋病報告病例為115 024例，較2015年上升14.7%［1-2］，部分地區的增長率高達50%以上［3］。在全球和我國的淋病流行中，淋球菌耐藥菌株的出現和流行發揮了一定的作用，特別是2009年日本首次發現了“超級淋球菌”［4］，對淋病的治療和控制帶來更大的挑戰。

為了有效應對全球面臨的淋球菌耐藥流行的形勢，世界衛生組織（WHO）建立了以總部及各地區辦事處協調的全球和地區淋球菌耐藥監測網［5-10］。通過這些系統的建立，在一定程度上了解了全球及不同地區淋球菌耐藥狀況。我國2013—2015年7個淋球菌耐藥監測點數據顯示，頭孢曲松低敏率高達10.8%，阿奇霉素耐藥率高達18.6%，均明顯高于歐美等國家［10］。提示我國淋球菌耐藥流行趨勢十分嚴峻。

二、中國淋球菌耐藥監測體系現狀

（一）監測體系：受原衛生部委托，中國醫學科學院皮膚病研究所/全國性病控制中心（簡稱性控中心）于1987年建立了中國淋球菌耐藥監測系統（China-GRSP），對全國的淋球菌耐藥進行主動監測，并于1992年加入世界衛生組織淋球菌耐藥監測網（GASP）［11］。2007年China-GRSP被納入全國性病監測工作（《全國性病監測方案》，衛辦疾控發［2007］158號），并據此制定了我國的《淋球菌耐藥監測實施方案》［12］。在過去的近30年中，全國先后有近20個淋球菌耐藥監測協作點加入了China-GRSP，涵蓋上海、浙江、江蘇、福建、山東、黑龍江、遼寧、新疆、陜西、四川、重慶、廣東、廣西、海南、北京、天津等地。目前已基本建立了由性控中心、各地區淋球菌耐藥監測協作點以及臨床分離株收集點組成的三級淋球菌耐藥主動監測體系。

（二）監測方法：China-GRSP采用主動監測方法，即選擇有條件的監測點嚴格按照《淋球菌耐藥監測實施方案》要求實施，根據監測目的分為三種監測方法，即①以實驗室為基礎的淋球菌臨床分離株耐藥監測；②以治療效果隨訪為基礎的淋球菌耐藥監測；③對臨床分離株進行分型或耐藥基因位點進行檢測的分子流行病學監測。

監測藥物目前為7種抗生素，包括青霉素、四環素、大觀霉素、頭孢曲松、頭孢克肟、阿奇霉素和環丙沙星，耐藥檢測采取瓊脂稀釋法測定抗菌藥物最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）［10，12］。

（三）監測數據的分析利用：近30年來，通過China-GRSP收集的淋球菌耐藥監測數據為我國乃至全球淋病的防治發揮了一定的作用，包括①為WHO制定《淋病治療指南》以及我國更新修訂《性傳播疾病臨床診療與防治指南》中的淋病治療方案提供依據［13-14］；②對China-GRSP收集的臨床分離菌株進行耐藥相關的分子流行病學分析，了解我國部分地區耐藥菌株的分型與流行特征［15］；③對WHO推薦的新治療方案如頭孢曲松和阿奇霉素聯合治療在我國推廣應用的可行性進行評價和預測［10］。

三、中國淋球菌耐藥監測策略展望

China-GRSP是我國抗生素耐藥監測體系的組成部分之一。由于目前淋球菌培養以及藥物敏感性檢測方法耗時、耗力，加之有些地方性的醫療管理和收費政策亦限制了淋球菌培養及耐藥檢測的全面開展，局限了監測網絡的覆蓋面和淋球菌臨床菌株的檢測率。因此必須對我國淋球菌耐藥監測進行策略調整，完善監測體系，擴大覆蓋范圍，以保證對全國各地區淋球菌耐藥監測數據進行綜合分析和有效監控。

《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》及《全國細菌耐藥監測網技術方案（2016版）》提出，在各級政府加大衛生投入等保障力度以及加強監督檢查等保障措施的前提下，建立覆蓋全國二、三級醫療機構的廣泛細菌耐藥監測網絡，包括主動監測和被動監測兩種形式，主要是被動監測，即各級相關機構常規向主管機構報告耐藥監測數據和資料。該網絡的建立將為淋球菌耐藥監測提供重要的可持續的基礎和平臺，實現對淋球菌耐藥的被動監測，從而成為現有China-GRSP的有力補充，從主動和被動兩方面實現對淋球菌耐藥的監測。

（一）被動監測：利用各級性病實驗室質量管理網絡，設立各級淋球菌耐藥監測中心，負責組織在三級、二級醫療機構實施淋球菌耐藥監測工作，并進行技術指導、質量管理、以及信息收集、分析和應用，將淋球菌耐藥監測工作逐步納入常規的性病防治工作中，以便及時了解本地區淋球菌耐藥趨勢，為制定各地淋病防治規劃提供依據。

（二）主動監測：在現有China-GRSP的基礎上，選擇具有不同監測人群的點，通過加強各監測點的能力建設，實現各監測點按統一技術要求開展耐藥監測，并在此平臺上進一步開展淋球菌耐藥相關的綜合研究。

1.提高檢測能力：在主動監測的區域中心實驗室，進一步加強淋球菌耐藥檢測能力，同時不斷推廣更方便快速的藥物敏感性檢測方法，包括紙片法、E-test法、肉湯微量稀釋法以及半自動/全自動儀器檢測法等，便于臨床開展淋球菌耐藥的常規檢測。隨著分子生物學技術的不斷發展，需要加強對基于不同原理的快速藥敏檢測技術，包括微流體技術、飛行質譜的耐藥SNPs高通量檢測以及基于明確耐藥基因位點的分子生物學等檢測技術的研發等，使淋球菌耐藥監測在一般醫療機構開展成為可能，亦為精準治療合理用藥提供有效保障。

2.開展分子流行病學研究：及時掌握我國不同地區和人群淋球菌感染與耐藥的發展趨勢、傳播及變異規律，探明耐藥基因的分布，確定產生耐藥的關鍵基因、突變形式以及傳播的危險因素。分子分型方法可根據目的采用NG-MAST、MLST、MLVA、NG-STAR、PFGE等［16］，隨著測序技術的進步，采用全基因組測序技術（WGS）進行大數據時代下的分子流行病學研究已成為可能［17］。WGS具有極高的分辨率，可以了解區域性流行菌株特別是耐藥菌株的特征，可以追蹤菌株的爆發流行。因此，建設我國自己的淋球菌臨床菌株基因組數據庫，逐步開展WGS在淋球菌耐藥分子流行病學方面的應用研究是未來分子流行學研究的主要方向。

3.加強淋球菌耐藥機制研究：淋球菌耐藥機制研究不僅能為探討淋球菌耐藥的發生、發展和演變進化提供重要的依據，而且能夠為有效針對耐藥機制研發相應的應對策略，包括新藥開發、治療輔助劑（如外排泵抑制劑）以及疫苗的研制等提供線索。

四、結語

近年來我國淋病疫情出現快速增長勢頭，而淋球菌耐藥是淋病疫情防控的一個巨大挑戰，需采取相應策略和措施積極應對。根據國家《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》及《全國細菌耐藥監測網技術方案（2016版）》的要求，制定適合我國國情的淋球菌耐藥監測策略，使淋球菌耐藥控制行動計劃目標更加明確，覆蓋面更加寬廣、方案設計更加合理是目前的第一要務。