內鏡下乳頭括約肌切開術治療肝內膽管結石病的現狀*

禹 雪 綜述 凌曉鋒 審校

(北京大學第三醫院普通外科，北京 100191)

肝內膽管結石病是常見的膽道疾病，患病率具有明顯的地區差異，東亞和東南亞地區患病率高，為2%～2.5%，西方國家肝內膽管結石病罕見，患病率為0.6%～1.3%。東亞地區如日本、韓國和中國對該疾病的治療有較深入的研究。肝內膽管結石病雖屬于良性膽道疾病，但常伴有膽管炎反復發作，導致肝膿腫、肝臟萎縮、纖維化，尤其部分肝內膽管結石病患者可進展為肝內膽管細胞癌[1,2]，使患者預后不佳。隨著微創時代的到來，介入、內鏡等治療方法越來越受到重視。內鏡下乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy, EST) 越來越多地應用于肝內膽管結石病的治療，但是EST治療肝內膽管結石病存在許多爭議。本文對EST治療肝內膽管結石病進行文獻總結，為今后臨床實踐提供參考。

1 Oddi括約肌

人們已認識到Oddi 括約肌在維護膽道系統與胰管系統的正常壓力、膽道與胰管系統的無菌狀態以及阻止十二指腸液反流等方面具有不可替代的作用；損傷Oddi 括約肌與嚴重的反流性膽管炎、結石復發密切相關[3,4]。保護Oddi括約肌結構和功能的完整性受到越來越多學者和外科醫生的重視。

肝內膽管結石病的各種治療方法中對是否保留Oddi括約肌結構和功能的完整性有不同的觀點。保留Oddi括約肌的主要手術方式包括肝臟部分切除術、保留Oddi括約肌的肝門膽管狹窄成形皮下盲襻埋置術(Oddi sphincter-preserved cholangioplasty with hepatico subcutaneous stoma，OSPCHS)，共同特點是通過病肝切除、膽管狹窄矯正等解決上游病變的同時，均保持Oddi括約肌功能的完整性，療效得到大多數膽道外科醫生的認可。廢除Oddi括約肌的手術方式主要是膽腸吻合術，長期隨訪結果顯示與結石和膽管炎復發以及膽管癌的發生密切相關。隨著微創時代的到來，內鏡逆行胰膽管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 聯合EST的非手術治療方法越來越受到重視。由于EST無需全身麻醉和開腹，經自然腔道取石，患者痛苦小，因此，EST在肝內膽管結石病治療中的應用日益增多，并且有超越手術治療的趨勢[5]。但是EST破壞Oddi括約肌的結構，對其功能的完整性是否有影響仍存在爭議，如何評價EST在肝內膽管結石中的治療地位成為焦點[6]。

2 EST治療肝內膽管結石病的適應證、禁忌證與并發癥

Kawai等[7]最早報道采用EST治療膽總管結石，隨后EST應用范圍擴大，可采用取石網籃或氣囊導管清除肝內膽管結石。絕大多數學者認為EST治療肝內膽管結石具有很大的局限性。對于肝內結石數目較少，主要分布于Ⅰ級肝管，不伴膽管狹窄或經球囊擴張能解除狹窄患者，可考慮EST治療。對于肝內多發結石分布廣泛，膽道狹窄不能有效處理的患者，EST治療是禁忌證，因為EST破壞括約肌功能，感染及反流引起的膽管炎反復發生會導致膽管狹窄及較高的結石再發率。EST創傷小，恢復快，EST操作有關的心腦血管意外以及死亡等并發癥少見，主要的并發癥包括術后胰腺炎、出血、腹膜后穿孔[8,9]，EST后Oddi括約肌功能受到不同程度的破壞[10，11]，EST后膽道積氣發生率為19%～42%[12,13]，88%～100%的患者膽道內可見細菌[14，15]。膽管癌的發生與Oddi括約肌功能的喪失密切相關[16,17]。反流的腸內容物、細菌污染的膽汁、膽道感染均可引起膽管上皮炎癥，長期反復的炎癥刺激有可能誘發膽管上皮癌變，因此，臨床診療中一定要注意保護Oddi括約肌的功能，嚴格把握EST治療的指征[18,19]。以往認為合并肝內膽管結石是EST治療的禁忌證，由于EST創傷小，并發癥低等優點，臨床上應用日益廣泛，目前，國際上尚無關于EST治療的統一規范的適應證與禁忌證，這也是亟待解決的問題。

3 EST治療肝內膽管結石病的現狀

EST治療肝內膽管結石病主要體現在以下2個方面：第一，外科醫生或者消化科醫生專門采用EST作為肝內膽管結石病的主要治療手段。第二，EST作為肝內膽管結石病術前、術后的輔助治療手段。肝內膽管結石病常合并急性膽管炎甚至急性重癥膽管炎，內鏡醫生常常采用EST取出膽道結石，以解除膽道梗阻，控制膽道感染，改善肝功能，為患者進行決定性手術做準備；部分肝內膽管結石病患者已行手術或介入等治療，采用EST作為殘余、復發結石的取石工具。

3.1 EST作為肝內膽管結石病的主要治療手段，療效評價存在爭議

日本全國范圍內多中心調查結果統計表明[5,20]，在肝內膽管結石病多種治療方法中，包括肝切除術、膽總管十二指腸吻合術、膽管切開取石術、肝移植在內的手術治療比例下降，EST等微創治療明顯上升。2011年，66.7%的肝內膽管結石病患者采用非手術方法治療，非手術治療方法成為一線治療，EST所占比例最多，由1998年0.2%上升至2011年22.7%，手術治療應用于非手術方法治療不徹底的患者。Kayhan等[21]報道日本57例肝內膽管結石行EST，僅40%的患者結石完全清除，30.9%的患者結石部分清除，另有29%的患者取石失敗；合并膽管狹窄的患者取石成功率明顯低于無膽管狹窄者，中位隨訪時間2.73年，38.5%患者結石復發。雖然EST不能實現結石完全清除，但EST治療肝內膽管結石病無圍術期死亡，僅1例因出血使取石中斷，EST治療肝內膽管結石病微創、安全，越來越多的日本外科醫生將EST作為首選治療方法。Takezawa等[22]認為EST并未完全破壞Oddi括約肌功能，通過收集、分析患者EST治療前后膽汁中胰酶成分，EST治療后1周膽汁中胰酶成分顯著高于術前，1年后膽汁中胰酶含量與術前膽汁成分無明顯差異，提示Oddi括約肌功能的損傷可以恢復。此外，由于膽管炎反復發作、結石排出刺激，部分患者本身伴有Oddi括約肌功能障礙。對于此類本身存在Oddi括約肌結構和功能異常的患者，EST并未加重其損傷。

Cheon等[23]回顧研究韓國236例肝內膽管結石病，其中20.8%采用EST治療，38.1%采用肝切除術，41.1%采用經皮肝膽道鏡取石術(percutaneous transhapatic cholangioscopic lithotripsy, PTCSL)。EST組結石清除率最低，為57.1%，肝切除組結石完全清除率為83.3%，PTCSL組為63.9%；EST組術后結石復發率最高，為25%，肝切除術組和PTCSL組分別為18%、21%。多因素分析表明，結石分布于雙側膽管、膽管狹窄、EST治療方式為結石殘留的危險因素。殘余結石與術后反復膽管炎發作密切相關，殘余結石組患者無癥狀時間明顯縮短。因此，Cheon等[23]建議對于結石僅位于一側，膽管合并狹窄，肝葉萎縮，可疑合并癌變者，行肝切除術；年齡大于80歲，肝臟功能失代償、手術風險大或者拒絕手術的患者考慮PTCSL或EST取石。然而，另一項韓國研究[24]多因素分析表明，肝切除術(HR=0.28，95%CI: 0.12～0.65，P=0.003)、結石殘留 (HR=1.77，95%CI: 1.05～2.98，P=0.033)以及結石復發(HR=4.02，95%CI: 1.31～12.36，P=0.015)是肝內膽管結石病治療后膽管炎復發的獨立預后因素，而Oddi括約肌功能受損(HR=1.26，95%CI: 0.74～2.13，P=0.393)不是導致膽管炎復發的獨立預后因素，但本研究將膽腸吻合和EST同時歸為Oddi括約肌功能異常組，并未將EST單獨進行比較，可能導致結果存在偏倚。

但是中國學者Tan等[25]報道EST治療肝內膽管結石病的長期隨訪結果與上述研究結果存在部分差異。EST治療肝內膽管結石病的結石清除率僅為67.4%(31/46)，明顯低于腹腔鏡肝切除術94.6%(35/37)、腹腔鏡膽管切開取石術82.9%(34/41)，3組結石復發率分別37.0%(17/46)、10.8%(4/37)、29.3%(12/41)。多因素分析提示結石殘余、膽管狹窄、Oddi括約肌功能異常、ERCP/EST是膽管炎復發的獨立危險因素。Ling 等[26]采用傳統開放經十二指腸Oddi括約肌切開成形術(conventional open surgical transduodenal sphincteroplasty，COSTS)、EST治療肝內膽管結石病，術后EST組膽管炎發生率(76.5% vs. 82.4%)和重癥膽管炎發生率(29.4% vs. 23.5%)較術前無明顯降低；COSTS組術后膽管炎發生率(86.7% vs. 100%)和重癥膽管炎發生率(26.7% vs. 46.7%) 較術前亦無明顯降低。EST、COSTS對Oddi括約肌的結構和功能造成影響，因此，肝內膽管結石患者須慎重采用以上治療。但是臨床上我們也發現，對部分膽管炎復發病人再次施行手術切除含有膽管狹窄和結石的病肝，如果病肝切除徹底，雖然腸內容物反流的問題依然存在，追蹤隨訪膽管炎卻不再發作；如病肝未能完全去除，則膽管炎仍將復發。這些事實表明，術后膽管炎復發的根本原因是殘留在上游的膽管狹窄和結石，腸內容物反流為膽管炎復發的誘因。

肝內膽管結石病患者常合并膽管狹窄，未能有效處理的狹窄導致膽汁淤積、結石形成、膽管炎反復發作。EST聯合球囊擴張、支架植入治療肝內膽管結石合并膽管狹窄，以往的研究表明，17%～45%成功處理的狹窄出現再狹窄[27]。雖然膽道支架的植入使部分患者的結石清除率增高，但療效并非與期待一致：①留置支架處出現再發狹窄；②長期隨訪部分患者并發肝內膽管細胞癌[5，28]。各國肝內膽管結石合并膽管癌的比例相近，日本為12%，韓國為9%，臺灣為5%，香港為10%[23，29，30]。以往的研究[31，32]表明，膽管狹窄、結石殘余、肝臟萎縮、僅僅取石的治療方式(EST/PTCSL)為膽管癌的危險因素，而肝切除通過病灶切除降低了膽管癌的發生率。

3.2 EST作為肝內膽管結石病的輔助治療手段，尚需進一步研究

肝內膽管結石病患者術前伴有急性梗阻性膽管炎時，EST無需麻醉，具有操作簡捷、可重復性和并發癥少的特點，適合高齡難以耐受手術、既往有多次膽道手術史、腹腔粘連重、不適合或不愿意行傳統手術者[33]。通過EST去除肝外膽管結石，達到解除膽道梗阻，保持膽汁通暢，同時又最大限度保存有功能的肝臟組織，從而解除或緩解膽道梗阻，建議待患者全身情況改善、完善術前準備后，再行手術治療。但EST是否會對后續的決定性手術產生影響，是否會降低其療效，長期結果尚未見報道，這也是未來進一步研究的方向。

EST可作為術后或其他治療手段后的輔助治療：腹腔鏡肝切除聯合EST治療伴有肝臟萎縮、纖維化、膽管癌的肝內外膽管結石；對于無肝纖維化或萎縮的復雜肝內外膽管結石采用PTCSL與EST聯合的方法[28，34]。Huang等[35]報道209例肝內膽管結石病采用PTCSL治療后結石復發、出現癥狀，19例采用EST輔助取石治療，結果19例均再次出現癥狀，其中14例發生復發性膽管炎，余5例因膽管癌、肝臟纖維化死亡，提示EST作為輔助治療手段效果不盡如人意。此外，尚有EST聯合體外超聲碎石治療肝內外膽管結石的報道[36]，均取凈結石，無明顯并發癥，但該方法的遠期療效未見報道。

4 小結

EST在肝內膽管結石病中的應用日益增多，為部分患者提供微創取石手段，同時也帶來各種臨床問題，目前尚無基于循證醫學的專家共識及治療指南，EST的適應證、Oddi括約肌的切開范圍等問題亟待規范。EST的療效評價存在爭議，盲目擴大應用范圍可能會帶來嚴重后果。在肝內膽管結石病的治療中，應重視保護Oddi括約肌功能，謹慎使用EST。

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