中醫(yī)藥結(jié)合放療治療食管癌及機(jī)制的研究進(jìn)展

綜述 審校

2018年最新癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)道食管癌位居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病第6位。食管癌好發(fā)于中老年，多數(shù)患者發(fā)展到中晚期才確診，而且90%病理組織類型為鱗狀細(xì)胞癌，對(duì)放射線敏感，因此放射治療在食管癌治療中起到不可或缺的作用。中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診治，配合放療等綜合治療可進(jìn)一步提升腫瘤細(xì)胞放射敏感度，并能減少放射反應(yīng)與損傷［1］。

1 中醫(yī)藥放療增敏減毒作用

綜合文獻(xiàn)資料，臨床用藥和現(xiàn)代基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)納入研究應(yīng)用的中醫(yī)藥主要包含中藥材、中成藥、中藥提取物和單體等。增敏減毒主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：1）提高食管癌放療療效；2）降低受照劑量，增效放療不敏感的腫瘤細(xì)胞；3）減少正常器官組織的放射反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生［2］。

1.1 提高放療有效率

食管癌精確放療的普遍開展一定程度上提高了疾病局控率和近期生存率［3］，而中醫(yī)藥作為中國(guó)特色輔助治療方法，在控制腫瘤復(fù)發(fā)、抑制轉(zhuǎn)移、提高局部控制、延長(zhǎng)生存期等方面的聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高食管癌的治療效果。

鄭凱等［4］取方食道引（半枝蓮、白花蛇舌草、丹參、半夏、柴胡、代赭石等），取穴天突、膻中、內(nèi)關(guān)、足三里、公孫等，放療同時(shí)針?biāo)幉⒂弥委熤型砥谑彻馨┤〉昧溯^好的療效，其穩(wěn)定率和緩解率均較單純放療組高。徐海帆等［5］采用自擬方劑（白花蛇舌草、白英、半枝蓮、仙鶴草、太子參、水蛭等）配合放療提升食管癌患者治療總有效率，明顯提高了臨床療效。

1.2 減少放療不良反應(yīng)

食管癌放射反應(yīng)不可避免，局部反應(yīng)包括食/氣管反應(yīng)、放射性肺炎/脊髓病、食管單純瘢痕狹窄等，全身反應(yīng)包括全身乏力、食欲下降、造血系統(tǒng)受抑等。中醫(yī)將上述不良反應(yīng)歸納于熱毒傷津、脾胃失和，針對(duì)“虛”“瘀”“熱”“毒”等不同狀態(tài)，中醫(yī)主要以扶正固本、活血化瘀、清熱解毒類藥辨證施治。

薛婷等［6］采用中藥方劑半枝蓮、白花蛇舌草、太子參、茯苓、紅花、當(dāng)歸、柴胡等配合食管癌三維適形放療，可有效降低放射性食管炎、骨髓抑制、肺纖維化的發(fā)生率。李玉海［7］采用益氣養(yǎng)陰方加味聯(lián)合直線加速器放療，控制胸痛、吞咽困難、飲食反流等效果明顯。崔珍等［8］通過臨床觀察由黃芪、知母、沙參、麥冬、葶藶子、大棗、麥仁等組成的清肺祛瘀湯可有效降低放射性肺炎發(fā)生，且無不良反應(yīng)發(fā)生。由制半夏、桃仁、威靈仙、制南星、黃藥子、川貝母、瓜蔞、丹參、紅花等組成的化痰散瘀基本方可有效減輕放療的骨髓毒性［9］。由佛手柑、楓斗、麥冬、天冬、黨參、郁金、山慈菇、金銀花組成的清熱復(fù)液湯清火去熱、化瘀生肌，具有抗癌抗輻射作用，辯證治療放射性食管炎、氣管炎、食管潰瘍和食管單純瘢痕狹窄效果良好［10］。

1.3 提高食管癌患者生存質(zhì)量

生存質(zhì)量指人們對(duì)自身情況的理解與感受。三維適形放療（3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）技術(shù)的開展應(yīng)用顯著改善了食管癌患者的生存質(zhì)量，隨著患者對(duì)未來壽命和生存受益的要求不斷提高，如何提升食管癌患者放療后的生存質(zhì)量逐漸成為關(guān)注重點(diǎn)［11-12］。中醫(yī)藥具有多層次、多靶點(diǎn)、種類多、藥效溫和等優(yōu)點(diǎn)，能抗癌、防癌和提升免疫功能等，并且中醫(yī)藥可讓部分患者臨床獲益。

復(fù)方苦參注射液可涼血解毒、散結(jié)止痛，并抑制食管癌細(xì)胞與基質(zhì)黏附，其聯(lián)合放化療較對(duì)照組生存質(zhì)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。養(yǎng)正消積膠囊可以健脾益腎、化瘀解毒。吳冬梅等［14］通過對(duì)100例食管癌研究發(fā)現(xiàn)，治療組較單純放療組可明顯改善患者生存質(zhì)量，QLQ-C302和QLQ-0ESl8部分評(píng)測(cè)指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姜付顯等［15］研究認(rèn)為放療期間結(jié)合中藥治療可以減輕放療對(duì)食管癌患者生存質(zhì)量的影響。

2 中醫(yī)藥增敏食管癌放療的機(jī)制

2.1 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

細(xì)胞免疫是機(jī)體主要的抗腫瘤免疫反應(yīng)，多種效應(yīng)細(xì)胞可參與殺傷腫瘤細(xì)胞。而食管癌患者機(jī)體免疫監(jiān)視功能下降，細(xì)胞免疫功能受到抑制，放射治療則會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)加重免疫抑制［16］。電離輻射在中醫(yī)歸屬為“熱毒”范疇，易致人體氣陰兩虧，而許多扶正固本、益氣活血類藥合并放療可促進(jìn)垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，保護(hù)脊髓，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，改善細(xì)胞免疫功能。

西黃膠囊（主要成為牛黃、麝香）具有解毒散結(jié)、消毒止痛之功效，可通過提高CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α、IL-1、IFN-γ水平，增強(qiáng)食管癌患者自身免疫力，提升生存質(zhì)量［17］。有資料顯示，黃芪有效成分黃芪總黃酮可清除輻射所致自由基，黃芪多糖能促進(jìn)淋巴細(xì)胞（主要是T細(xì)胞亞群）轉(zhuǎn)化，降低血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物水平，具有腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)作用［18］。此外，有研究顯示抗癌經(jīng)典方六君子湯可有效提升實(shí)驗(yàn)小鼠IL-10、IL-6、IL-12P70和MCP-1水平，改善免疫失衡、減輕免疫抑制，防治食管損害［19］。

2.2 改善組織血液循環(huán)并減少乏氧細(xì)胞存在

細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)依賴于氧的存在。實(shí)體瘤血管生成滯后，乏氧細(xì)胞聚集形成供氧不足區(qū)，而放療后血液黏稠瘀滯、乏氧細(xì)胞殘留，因此改善腫瘤乏氧細(xì)胞狀態(tài)，促進(jìn)再氧合并減少放射拮抗對(duì)放療有重要意義。中醫(yī)定義“氣滯血瘀”為腫瘤病因之一，許多活血化瘀類藥可以通過減少血小板聚集、增加纖維蛋白溶解等途徑，來改善腫瘤組織微循環(huán)、提高瘤體氧效能、增強(qiáng)乏氧細(xì)胞敏感性［1，20-21］。

丹參及其提取物能改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)并增敏放療效果，可能與降低HIF-1αmRNA（低氧誘導(dǎo)因子-1αmRNA）轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)［22］。姜黃素是從姜黃根莖提取的一種植物多酚，其聯(lián)合放療可增加乏氧細(xì)胞的活性氧含量，抑制表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）［23］。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)馬藺子素可減少腫瘤氧耗量，降低谷胱甘肽含量，增加乏氧細(xì)胞放射敏感性，并能直接殺傷乏氧細(xì)胞［24］。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡涉及免疫應(yīng)答、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因調(diào)控等多種生理過程。中醫(yī)藥可以影響某些細(xì)胞周期蛋白和腫瘤細(xì)胞旁路途徑，減慢或抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。不同細(xì)胞周期時(shí)相造成了放射敏感度的差異，其中G2、M期最為敏感，晚S期最為抗拒。中藥及其提取物可以阻滯細(xì)胞周期時(shí)相、抑制原癌基因表達(dá)、影響相關(guān)凋亡蛋白酶活性、增加腫瘤細(xì)胞DNA損傷，繼而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［25］。

人參皂苷Rg3+可通過損傷DNA分子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來增敏食管癌Ec-109細(xì)胞放療作用［26］。三氧化二砷（As2O3，是砒霜的主要成分）放療增敏效應(yīng)機(jī)制可能是通過阻滯食管癌G2/M期細(xì)胞，降低MnSOD蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27］。白藜蘆醇處理后的高表達(dá)的食管鱗癌細(xì)胞，聯(lián)合放療可激活JNK1的表達(dá)，促進(jìn)活化型半胱天冬酶-3（cleaved-caspase3）表達(dá)上調(diào)，增加食管癌細(xì)胞的凋亡［28］。β-欖香烯可能通過促進(jìn)caspase-3活化，抑制人食管癌細(xì)胞EC-9706增殖并誘導(dǎo)其凋亡［29］。此外，養(yǎng)陰清熱藥地黃管食通顆粒可控制模型大鼠食管癌放療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，可能與抑制原癌基因c-myc和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表達(dá)及誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡有關(guān)［30］。

2.4 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

英國(guó)癌癥研究院Barker等［31］闡述了癌癥患者接受放療后，腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致放療抗性和免疫抗性。放療導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境炎性變化，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。近年來的研究表明，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、調(diào)控腫瘤微環(huán)境等有關(guān)方面發(fā)揮作用。

張慧［32］研究表明，六神丸聯(lián)合放療能顯著改善食管癌患者的生存質(zhì)量，減少放射性損傷，其機(jī)制可能與食管炎性微環(huán)境的TNF-α、IL-6和NF-κB的表達(dá)下調(diào)，TNF-α-NF-κB通路調(diào)節(jié)有關(guān)。黃芪扶正顆粒能有效防治放射性食管炎，其可能通過調(diào)節(jié)微環(huán)境中促炎因子及抗炎因子水平減輕炎癥反應(yīng)［33］。有研究認(rèn)為［34］健脾中藥能改善腫瘤炎性微環(huán)境和免疫抑制狀態(tài)，具有逆轉(zhuǎn)免疫逃逸作用，如參芪固本方、黃芪四君子加減方等。也有研究提出，中藥可能通過不同信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞表型極化，從而改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)人體免疫反應(yīng)，有可能成為新的研究開發(fā)策略［35］。

3 討論

中醫(yī)藥聯(lián)合放療作為中國(guó)特色腫瘤綜合診治模式，遵循辨病與辯證、扶正與祛邪、內(nèi)治與外治的治療原則，近年來取得了較好的研究進(jìn)展。腫瘤治療已進(jìn)入精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代，目前腫瘤精準(zhǔn)治療可定向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境兩個(gè)靶點(diǎn)，食管癌放療可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)和多效性，能通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)食管癌炎性微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、改善乏氧細(xì)胞存在、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。中醫(yī)藥輔助治療可增強(qiáng)放療敏感度，但臨床研究尚不嚴(yán)謹(jǐn)，科研轉(zhuǎn)化不足，基礎(chǔ)研究未與臨床研究有效對(duì)接，應(yīng)從中醫(yī)免疫學(xué)、分子生物學(xué)和影像物理學(xué)、病理學(xué)等層面，真正把中醫(yī)防治腫瘤的整體觀念和西醫(yī)一般系統(tǒng)理論相結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、取長(zhǎng)補(bǔ)短，為食管癌患者帶來更為有效的治療。