癌因性疲乏最新進(jìn)展—NCCN（2018版）癌因性疲乏指南解讀

謝曉冬 張瀟宇

美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）發(fā)布的2017年癌癥進(jìn)展報(bào)告［1］預(yù)測(cè)，至2035年全球每年癌癥新發(fā)病例數(shù)可能由現(xiàn)在的1 520萬例增加至2 400萬例。同樣，在全球范圍內(nèi)腫瘤患者的治愈率和生存率也在逐年提高［2-3］，因此關(guān)注腫瘤患者的生存質(zhì)量顯得越發(fā)重要。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）有發(fā)生快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、程度重和不可預(yù)知等特點(diǎn)［4-5］，降低患者CRF水平，有助于改善患者的生存質(zhì)量［6］。2000年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布了CRF指南（第1版），并指定專家小組定期對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行更新。2018年1月17日NCCN再次推出（2018版）CRF指南［7］。為使廣大醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CRF更為了解，現(xiàn)對(duì)CRF的研究進(jìn)展和NCCN（2018版）CRF指南的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1 CRF研究發(fā)展歷程

1979年Haylock和Hart最早報(bào)道了有關(guān)癌癥患者CRF的研究［8］。1986年P(guān)iper［9］首次從護(hù)理學(xué)的角度將CRF定義為：一種受生物節(jié)律影響的主觀疲倦感，其強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、引起的主觀不愉快感常會(huì)發(fā)生變化。1996年Ream和Richardson［10］以護(hù)理為目標(biāo)對(duì)疲乏的定義為：疲乏是一種主觀的、不悅的癥狀，包括從疲倦至精疲力竭的各種感受，其產(chǎn)生的全身癥狀可干擾個(gè)人的日常生活。1998年Schwartz［11］將其定義為：一種包括生理、情感、認(rèn)知、時(shí)間性在內(nèi)的自我知覺體驗(yàn)，一種動(dòng)態(tài)的、多維的自我感知狀態(tài)。1999年陳克能［12］發(fā)表了CRF的綜述。最新的NCCN CRF指南（2018版）將CRF定義為：一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動(dòng)量不符，與癌癥或癌癥的治療有關(guān)，并且妨礙日常生活。CRF逐漸引起國(guó)內(nèi)外醫(yī)護(hù)工作者的廣泛關(guān)注。在萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索到的結(jié)果顯示，2008年有關(guān)CRF的中文文獻(xiàn)僅34篇，2017年為198篇，數(shù)量增長(zhǎng)近6倍。然而，中文文獻(xiàn)數(shù)量遠(yuǎn)低于外文文獻(xiàn)數(shù)量，僅Lancet刊發(fā)的文獻(xiàn)2008年為66篇，2017年為247篇。可見中國(guó)CRF相關(guān)研究雖然發(fā)展迅速，但仍需得到進(jìn)一步的重視和提高。

CRF為多因素相互作用所致的腫瘤常見癥狀，貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后等全過程［13］。有研究顯示，年齡、性別和焦慮情緒是CRF的危險(xiǎn)因素，家庭月收入、血紅蛋白水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)為保護(hù)性因素［14-15］。有研究顯示，腎上腺皮質(zhì)的功能狀態(tài)在CRF的發(fā)病機(jī)制中起到一定的作用［16］。有研究提示，有氧運(yùn)動(dòng)能夠有效緩解化療導(dǎo)致CRF加重的情況［17］。

2009年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）癌癥和營(yíng)養(yǎng)專題研討會(huì)上，PC.Stone針對(duì)CRF作了名為《癌癥治療期間疲乏管理：藥物與營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)》的報(bào)告［18］。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）中的《癌癥患者疲乏的篩查、評(píng)估和管理指南》［19］在JCO上發(fā)表。2018年ASCO年會(huì)分別報(bào)道了乳腺癌患者化療體質(zhì)量指數(shù)增高對(duì)CRF影響的縱向評(píng)估［20］；關(guān)于被批準(zhǔn)用于改善標(biāo)準(zhǔn)姑息治療下晚期癌癥患者的CRF一種新的植物藥物PG2注射液的雙盲、多中心、隨機(jī)Ⅳ期研究［21］；癌癥患者血清生長(zhǎng)素、抑胃肽、胰島素和瘦素水平與睡眠質(zhì)量和CRF的關(guān)系，表明了代謝標(biāo)志物與CRF的潛在聯(lián)系［22］。

2 NCCN（2018版）CRF指南更新解讀

NCCN（2018版）CRF指南將診療分為4個(gè)階段，即篩查、初步評(píng)估、干預(yù)和再評(píng)估，并將CRF的一般策略單獨(dú)進(jìn)行了歸納。

2.1 CRF的篩查

指南在附錄中列舉了可用于測(cè)量?jī)和⑶嗌倌旰统扇薈RF程度的方法及儀器，對(duì)于年齡＞12歲的患者采用0～10量表（0為無疲乏，10為能想像的最為嚴(yán)重的CRF），7～12歲的患兒采用1～5量表，5～6歲的患兒表達(dá)“累”或“不累”來篩查。指南建議定期開展重新檢查和評(píng)估。2018版指南更新強(qiáng)調(diào)，對(duì)從無到輕度的CRF患者仍要進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。實(shí)際上，由于各種原因，篩查常常無法系統(tǒng)且有效地進(jìn)行。如患者可能不想打擾為他們服務(wù)的醫(yī)務(wù)人員，擔(dān)心如果報(bào)告的CRF程度較高，會(huì)影響到正常的治療；部分患者不想被認(rèn)為是抱怨而回避CRF；還有的患者認(rèn)為他們必須忍受CRF，默認(rèn)無治療CRF的方法。由此可見，臨床工作中科學(xué)宣教和人文關(guān)懷非常必要，可以避免或減少影響診療的因素。

2.2 CRF的初步評(píng)估

對(duì)篩查發(fā)現(xiàn)的中重度CRF患者需采取初步評(píng)估，包括病史采集、體格檢查以及伴隨癥狀和可干預(yù)影響因素的評(píng)估等。指南提出，應(yīng)確定CRF是否與被治愈的癌癥患者復(fù)發(fā)或與其潛在的惡性腫瘤惡化有關(guān)，這通常是導(dǎo)致CRF患者尋求進(jìn)一步評(píng)估的重要因素之一。如果CRF與疾病復(fù)發(fā)無關(guān)，明確告知將有效降低患者和家屬的焦慮水平。新版指南在初步評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良部分，補(bǔ)充了對(duì)維生素缺乏的監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步豐富了CRF的初步評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 CRF的干預(yù)

CRF的干預(yù)措施分為非藥物性干預(yù)和藥物性干預(yù)。抗腫瘤治療過程中CRF患者的非藥物性干預(yù)主要包括體力活動(dòng)、按摩治療、心理社會(huì)干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)輔導(dǎo)和睡眠認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）以及明亮白光療法（bright white light therapy，BWLT）。CBT是認(rèn)知療法和行為療法的整合，臨床上多用于抑郁、焦慮、失眠、強(qiáng)迫障礙等疾病的治療，常用的有認(rèn)知重建、暴露和放松訓(xùn)練等［23］。BWLT采用高亮度（10 000 lx）的家用熒光燈刺激調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的下丘腦視交叉上核，治療情緒和睡眠障礙。終末期CRF患者的非藥物性干預(yù)主要包括體力活動(dòng)和心理社會(huì)干預(yù)。

藥物性干預(yù)，排除其他可導(dǎo)致CRF的情況（如癌痛、貧血等），可使用中樞興奮劑（哌醋甲酯），終末期患者可考慮使用皮質(zhì)類固醇（強(qiáng)的松或地塞米松）。考慮到長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)，類固醇僅限于晚期CRF和厭食癥患者，以及與腦或骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的疼痛患者。針對(duì)睡眠障礙、營(yíng)養(yǎng)缺乏以及并發(fā)癥，可以根據(jù)患者和家屬的具體需要，隨著疾病的進(jìn)展優(yōu)化方案。新版NCCN指南更新專家小組強(qiáng)調(diào)，飲食和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)該根據(jù)患者的舒適程度進(jìn)行調(diào)整。

2.4 CRF的再評(píng)估

由于CRF可在整個(gè)疾病過程和抗腫瘤治療的任何階段發(fā)生，因此定期進(jìn)行CRF的再評(píng)估是為患者提供有效CRF管理的重要組成部分。

2.5 CRF的一般策略

新版指南在CRF的一般策略部分整合了上一版抗腫瘤治療過程中、抗腫瘤治療結(jié)束后以及終末期患者的科學(xué)宣教和一般性干預(yù)原則，如自我監(jiān)測(cè)CRF的水平、節(jié)約體能、分散注意力等。終末期患者須避免不必要的活動(dòng)（保留體力給有價(jià)值的活動(dòng)）。在296例接受CRF治療的患者中，一項(xiàng)多地點(diǎn)的能量守恒臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，接受試驗(yàn)干預(yù)的患者CRF程度明顯降低。分散注意力的活動(dòng)，如游戲、音樂、閱讀和社交等有助于緩解CRF，機(jī)制尚不明確。日間小睡可以補(bǔ)充能量，但最好限制在1 h以內(nèi)，以避免打擾夜間睡眠。節(jié)省體能的技巧，如洗澡后穿浴袍代替用毛巾擦干；也可使用輔助工具，如助行架、抓取工具、床頭柜等。指南強(qiáng)調(diào)要關(guān)注有意義的互動(dòng)，提升患者的尊嚴(yán)。

近些年CRF指南各版本更新要點(diǎn)，如2014年指南開始強(qiáng)調(diào)有意義的互動(dòng)，提升患者的尊嚴(yán)；2015年指南更新刪除了藥物干預(yù)中對(duì)莫達(dá)非尼的推薦，同時(shí)建議必要時(shí)考慮轉(zhuǎn)診給相應(yīng)的專家或支持治療機(jī)構(gòu)。自我知覺體驗(yàn)中情感、認(rèn)知，即心理方面同樣是CRF的重要表現(xiàn)。2014年指南提到“關(guān)注有意義的互動(dòng)、提升患者尊嚴(yán)”就是對(duì)心理方面的體現(xiàn)，專家小組逐漸重視患者的人文關(guān)懷。專家小組在2014年指南中對(duì)“莫達(dá)非尼在小型試驗(yàn)中對(duì)CRF治療后患者的管理前景”達(dá)成共識(shí)，在排除其他疲勞原因后，可以考慮使用甲基苯酯或莫達(dá)非尼。2015年指南更新為“由于莫達(dá)非尼對(duì)患者CRF的治療研究有限且改善并不明顯，因此不予推薦”，可見指南隨研究的進(jìn)展而不斷更新完善。

3 CRF的國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀

姑息治療不僅可以緩解患者的病痛及其家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更是一種精神撫慰和人文關(guān)懷。20世紀(jì)80年代，李同度教授發(fā)起了“腫瘤康復(fù)與姑息治療”的號(hào)召；20世紀(jì)80年代末期，中國(guó)癌癥基金會(huì)腫瘤康復(fù)醫(yī)院在蚌埠市建立；1990年世界衛(wèi)生組織（WHO）癌痛三階梯治療方案在全國(guó)推行；1994年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)（CRPC）成立，先后舉辦14屆全國(guó)癌癥康復(fù)與姑息醫(yī)學(xué)大會(huì)，參會(huì)人數(shù)逐年增多。此外，2018年6月“第一屆CSCO腫瘤支持與康復(fù)治療學(xué)術(shù)年會(huì)暨第十四屆全國(guó)癌癥康復(fù)與姑息醫(yī)學(xué)大會(huì)”上成立了CSCO腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)。在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和北京CSCO基金會(huì)的支持下，CRPC組織相關(guān)學(xué)術(shù)活動(dòng)，開展CRF培訓(xùn)班，為患者提供科普宣傳。

4 小結(jié)

2003年 Ahlberg等［24］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，65%～100%的化療患者、82%～96%的放療患者和70%～100%接受干擾素治療的患者會(huì)經(jīng)歷CRF。由此可見，CRF的發(fā)病率較高，對(duì)腫瘤患者的生存質(zhì)量影響較大。CRF指南（2018版）為臨床實(shí)踐提供了更為明確的指導(dǎo)意見，體現(xiàn)了對(duì)患者的關(guān)愛，更加人文化，符合舒緩醫(yī)學(xué)理念，較為直觀，易于醫(yī)患閱讀、理解和參考。CRF不僅是軀體上的疲憊感，在心理、精神層面的問題同樣值得關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于CRF的研究尚少，缺乏充足證據(jù)支持相關(guān)臨床實(shí)踐。要合理運(yùn)用指南，由多學(xué)科小組完成CRF的治療和管理，根據(jù)患者的需要個(gè)體化制定干預(yù)措施，從而為腫瘤患者的生存質(zhì)量提供有力的保障。