Janus酪氨酸激酶抑制劑在皮膚科的應用

錢玥彤 馬東來

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

Janus酪氨酸激酶（JAK）-信號轉導及轉錄激活子（STAT）途徑是一種細胞內信號傳導通路，是多種細胞因子如白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）及其他分子進行細胞膜到細胞核信號傳導的重要途徑，依賴于JAK?STAT途徑的可溶性炎癥介質參與了很多炎癥性疾病的發病。因此，應用JAK抑制劑是治療這類炎癥性及免疫性疾病的新手段。目前臨床上已用于治療骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、類風濕性關節炎等疾病，并且越來越多的病例報告及臨床研究證實，JAK抑制劑治療特應性皮炎、斑禿、銀屑病、白癜風等皮膚疾病也取得良好療效。

一、JAK抑制劑

JAK存在于細胞質，是一種非受體酪氨酸激酶，在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子和多種細胞表面受體刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成對結合，二聚體JAK能發生自發性磷酸化，與STAT蛋白結合，使STAT轉錄因子磷酸化并轉移到細胞核內，影響DNA轉錄，從而影響基因的表達[1]。JAK和特定的細胞因子結合，影響了免疫細胞生長及各方面的功能，在角質形成細胞分化的各個階段JAK?STAT途徑都具有重要作用。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四個成員，JAK1和JAK3二聚體能夠介導IL?2、IL?4、IL?7、IL?9、IL?15和IL?21的表達，對于淋巴細胞功能至關重要；JAK2和TYK2二聚體與IFN、IL?12和IL?23的表達有關[2]。

JAK功能失調與很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾病（如真性紅細胞增多癥、血小板減少癥、骨髓纖維化）和遺傳性免疫缺陷?。摵厦庖呷毕莶?、高IgE綜合征）有關。JAK能夠選擇性調節免疫功能，使JAK抑制劑作為靶向治療藥物治療免疫介導的疾病成為可能。

第一代JAK抑制劑包括托法替尼（tofacitinib，JAK1/3抑制劑）、魯索利替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制劑）、巴瑞克替尼（baricitinib，JAK1/2抑制劑）和奧拉替尼（oclacitinib，JAK1抑制劑）。托法替尼是美國食品藥品監督管理局（FDA）首個批準用于治療自身免疫性疾病的JAK抑制劑，最初用于器官移植的抗排斥治療，也用于治療類風濕性關節炎、銀屑病等。魯索利替尼被FDA批準治療骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥。巴瑞克替尼目前正在進行治療類風濕性關節炎、銀屑病及特應性皮炎的臨床試驗，尚未被FDA批準。奧拉替尼用于治療犬類的特應性皮炎，無人類應用的適應證。第二代JAK抑制劑目前正處于研究階段，包括pan?JAK抑制劑（JAK1/2/3和Tyk2抑制劑）及選擇性JAK抑制劑（選擇性JAK1或JAK3抑制劑）[3]。針對某種特異性疾病的JAK抑制劑目前正在研發中。

二、在皮膚科的臨床應用

1.銀屑病：是由多種細胞因子異常調節Th1和Th17通路而導致的炎癥性疾病，發病機制尚未完全清楚。有研究發現，IL?12、IL?23、IL?17為重要的調節因子，前兩者依賴JAK?STAT途徑信號傳導，后者則不依賴JAK?STAT途徑信號傳導[3]。IL?23刺激Th17細胞產生IL?17，導致表皮角質形成細胞功能異常，通過使用JAK抑制劑阻斷IL?23的表達，從而減少IL?17，阻斷角質形成細胞過度增殖和分化。

目前在皮膚科，使用JAK抑制劑治療銀屑病的研究最為廣泛，其中以對托法替尼的研究最為深入，有多項臨床試驗正在進行中，但尚未被FDA批準加到適應證中。在兩項3期隨機對照試驗中，發現托法替尼對于治療中重度斑塊狀銀屑病有效[4?5]。其中一項研究顯示，以銀屑病皮損面積和嚴重性指數（PASI）評分比治療前降低75%（PASI75）為療效指標，連續12周口服托法替尼5 mg每天2次或10 mg每天2次的患者，PASI75分別為39.5%及63.6%[5]。目前應用較廣的為口服托法替尼10 mg每天2次[2]。在一項巴瑞克替尼2b期臨床試驗中，證明了其對治療中重度斑塊狀銀屑病有效，連續12周口服巴瑞克替尼8 mg/d或10 mg/d的患者，PASI75分別為43%及54%[6]。

同時，外用JAK抑制劑治療斑塊狀銀屑病也正在研究中，在兩項2期臨床試驗研究中，患者對外用2%托法替尼反應良好[7?8]。外用1.5%魯索利替尼每天2次或外用1%魯索利替尼每天1次與外用鈣泊三醇和倍他米松相比，皮損消退更顯著（＞ 50%）[9]。

2.特應性皮炎：是一種慢性炎癥性皮膚病，常伴有瘙癢，嚴重影響患者生活質量。目前主要治療包括使用潤膚乳膏等非藥物性干預、外用糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑、光療、免疫調節劑等，但對難治性特應性皮炎療效較差。

特應性皮炎發病機制尚未完全明確，Th2細胞免疫過度應答是一種重要的發生機制，其中IL?4、IL?5、IL?13和IL?31等均是此反應中重要的細胞因子，IL?4能夠刺激B細胞產生IgE，導致特應性皮炎。JAK/STAT途徑與引發特應性皮炎的多種細胞因子的信號傳遞有關，因此，可作為治療特應性皮炎的靶點。JAK1/3抑制劑能顯著削弱IL?4的信號傳導，降低Th2細胞免疫，減輕特應性皮炎的癥狀[10]。

Levy等[11]首次報道1例難治性特應性皮炎患者口服托法替尼后皮疹及瘙癢癥狀明顯改善。Bissonnette等[12]外用2%托法替尼治療特應性皮炎的2期臨床試驗也證實其有效性。

3.斑禿：是一種由免疫介導的非瘢痕性脫發，包括全禿、普禿。研究發現，自然殺傷基因2D表達CD8+T細胞在斑禿發病機制中起重要作用，能夠引起毛囊中IL?15上調，使攻擊毛囊的IFN?γ表達增多。JAK抑制劑能阻斷IFN?γ的信號傳導并逆轉疾病[13]。

目前，有多例口服或外用魯索利替尼、托法替尼或巴瑞克替尼治療斑禿起到短期良好療效的報道[13?15]。Xing等[14]報道3例口服魯索利替尼20 mg每天2次，治療3～5個月后毛發近于全部再生。Craiglow等[15]報道13例斑禿患者，其中9例口服托法替尼5 mg每天2次，平均治療6.5個月后93%毛發再生，且僅有輕微不良反應。Liu等[13]進行了一項回顧性研究，納入90例18歲以上且頭皮脫發面積＞40%的患者，研究表明，應用托法替尼治療斑禿及其變異型的遠期療效好。

4.白癜風：是一種以皮膚色素脫失為臨床特征的慢性自身免疫性疾病，研究發現，白癜風可能是由于細胞免疫或氧化應激導致黑素細胞破壞而發病，其中CD8+T細胞和IFN?γ在此過程中起重要作用。CD8+T細胞表達IFN?γ，IFN?γ通過JAK?STAT途徑介導能在疾病形成和進展中募集CD8+T細胞至皮膚的角質形成細胞表達趨化因子（CXCL）10，最終導致黑素細胞被破壞。在小鼠實驗模型中，中和CXCL10或IFN?γ抗體可使白癜風皮損復色。JAK抑制劑通過阻止IFN?γ和下游CXCL10的表達，使白癜風患者皮膚復色，因此可用于治療白癜風[16]。

2015年，Craiglow和King[17]首次報道1例白癜風口服托法替尼5個月后95%皮損出現復色。Harris等[18]報道1例白癜風合并斑禿患者，在口服魯索利替尼后，血清中CXCL10水平降低，且皮膚出現明顯復色及毛發量增多。Rothstein等[16]報道白癜風患者外用1.5%魯索利替尼每天2次，面部皮損顯著緩解。還有學者報道托法替尼聯合光療治療白癜風取得更好的療效[19]。

5.其他皮膚病：除上述疾病外，JAK抑制劑還可治療其他皮膚病，如皮肌炎、慢性光化性皮炎、多形紅斑、嗜酸性粒細胞增多綜合征、皮膚型紅斑狼瘡、皮膚移植物抗宿主病、掌跖膿皰病、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性皮膚黏膜念珠菌病、結節性多動脈炎等[3，20?22]。

也有一些臨床前試驗提示，JAK抑制劑在皮膚科的應用可能遠比目前更為廣泛，可用于接觸性皮炎、扁平苔蘚、B細胞介導的皮膚功能異常、壞疽性膿皮病等的治療[3]。目前也有同情用藥治療（compassionate use treatment）慢性非典型性嗜中性皮病伴脂肪萎縮和發熱綜合征（CANDLE綜合征）、嬰兒期起病的干擾素基因刺激因子相關血管病變及幼年性皮肌炎的報道[2]。

三、安全性

JAK抑制劑最常見的不良反應是感染（皮膚、上呼吸道或泌尿系統感染）、過敏反應、輕微胃腸道癥狀，但長期的不良反應尚不明確。因此，應用JAK抑制劑前需評估患者是否合并結核等慢性感染性疾病[1]。

由于JAK抑制劑能抑制免疫功能，削弱機體自身免疫監視功能，淋巴瘤、非黑素瘤等腫瘤的發病風險會有所上升。在治療類風濕性關節炎、銀屑病的研究中，未顯示出托法替尼增加發生淋巴組織增生性疾病及腫瘤的風險。在腎移植術后使用大劑量托法替尼并聯合多種免疫抑制治療的患者中，有1%的患者出現了移植后淋巴組織增生性疾病[23]。

實驗室檢查方面，血常規檢查可能有紅細胞計數下降、血紅蛋白減少、血小板減少、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞計數減少，具有劑量依賴性，停藥后可恢復正常[3]。這是由于JAK抑制劑能阻礙JAK2介導紅細胞生成素、促血小板生成素及粒細胞集落刺激因子的產生，使血細胞數量下降，這種不良反應更容易發生在JAK2抑制劑的使用中?；颊咭部沙霈F肝功能檢查異常，包括膽固醇水平升高、低密度脂蛋白水平升高等。因此肝功能不全的患者禁用。

此外，還有病例報告指出，個別患者出現了皰疹復發、播散性傳染性軟疣、鱗狀細胞癌、藥物超敏反應綜合征、藥疹、肺隱球菌病、遠端對稱性多發神經病變等。由于缺乏臨床試驗，不建議孕婦及哺乳期婦女使用，同時兒童使用的安全性尚不明。外用JAK抑制劑安全性較高，較少出現上述不良反應[24]。

四、結語

JAK抑制劑是一類新的靶向藥物，目前，全世界范圍內至少有25項有關于JAK抑制劑在自身免疫性疾病及炎癥性疾病中應用的臨床試驗正在進行中?？诜蛲庥肑AK抑制劑為治療銀屑病、特應性皮炎、斑禿、白癜風等皮膚病提供了一個全新而有效的治療方法，但仍需大型隨機對照臨床試驗以證明其有效性及安全性。