Paget病相關的特殊疾病

周南 楊軍 孫杰 李中明 許文嶸 杜旭峰

214023無錫，南京醫科大學附屬無錫市人民醫院皮膚科

近年來，文獻陸續報道了一系列表現特殊的Paget病相關疾病，這些疾病臨床表現多樣，HE染色結果各異，免疫組化也非同尋常。本文回顧既往文獻報道的此類特殊疾病，介紹其組織病理改變和免疫組化，從而更加深入了解它們之間可能存在的某些聯系，對可能的組織來源及發生機制有進一步的認識，并在臨床診斷、治療中對此類疾病引起足夠的重視。

一、模仿其他疾病的Paget病

1.棘刺松解性病變樣Paget病：棘層松解性乳房外Paget病是乳房外Paget病一種特殊病理類型[1]，最早由Kohler和Smoller描述。Paget細胞間的黏附分子下調可能是棘層松解的原因之一，既往認為棘層松解是乳房外Paget病唯一具有統計學意義的術后復發危險因素，但曾躍平等[2]的研究提示，其在乳房外Paget病預后中的意義還需要更多研究進一步明確。

棘層松解性Paget病的組織病理可見明顯皮膚棘層松解特征，由于表皮內失去正常的細胞間連接，使得表皮之間形成裂隙狀結構，從而診斷困難。曾躍平等[2]研究發現，在棘層松解性乳房Paget病中，Hailey?Hailey病型棘層松解最為常見，其次為尋常型天皰瘡型的棘層松解。Du等[3]報道1例有棘刺松解性原位鱗狀細胞癌樣改變的乳房外Paget病，免疫組化顯示棘刺松解細胞以及部分單個或成巢狀排列的大細胞，高度表達細胞角蛋白（CK）8、CK7及癌胚抗原，周邊細胞則表達CK5/6。

2012年，Spizuoco等[4]報道了發生于Darier病皮損中的Paget病。作者認為，臨床上Darier病的皮損可掩蓋Paget病的病變，組織學上，典型Darier病中圓體、谷粒也很容易掩蓋Paget細胞的存在。因此，不論臨床還是組織病理學，均需警惕兩者的共同存在，尤其在一些Paget病的好發部位，以避免漏診具有潛在致命性的疾病。

2.Bowen病樣Paget病：文獻報道的Bowen病樣Paget病生長模式各不相同，有全部呈Bowen病樣的模式，也有部分區域為Paget樣而部分區域為Bowen病樣改變。免疫組化檢查發現，無論Bowen病樣改變區域或Paget樣改變區域，腫瘤細胞均表達癌胚抗原及CK7[5?6]。此外，高相對分子質量角蛋白34BE12在Paget細胞的胞質中可呈不同程度表達，往往高于在周圍角質形成細胞中的表達，說明這些腫瘤細胞已具有一定程度的鱗狀分化[7]。

3.黑素瘤樣Paget病：色素性Paget病較少見，表現為色素沉著性皮膚損害，在臨床表現和組織病理上均與黑素瘤非常相似[8]，有的病例色素沉著甚至可以呈漁網狀模式[9]。一般色素性Paget病可根據典型的臨床表現和組織病理診斷，然而有一部分病例容易誤診為黑素瘤。

（1）借助皮膚鏡檢查亦不易鑒別的黑素瘤樣Paget病：目前，臨床上經常用皮膚鏡初步判斷色素性皮損的良惡性，但有時皮膚鏡檢查不甚可靠，尤其是一些特殊部位、皮損較小的色素性損害，不易診斷。2015年，Brugués等[10]報道1例發生于乳頭的色素性皮損，皮損0.8～3 mm，常規乳腺拍片、磁共振檢查，均考慮為良性病變。3個月后，皮膚鏡檢查顯示，非典型色素網改變，邊界不清楚，而且發現有藍灰色結構，高度提示黑素瘤的可能。然而，組織病理檢查證實為Paget病。

（2）普通HE染色不易鑒別的黑素瘤樣Paget病：黑素瘤及色素性Paget病的皮損中，均可發現單個或成巢排列的較大、透亮的腫瘤細胞，這些腫瘤細胞均可呈現“Paget樣”的生長模式。因此，僅通過普通的HE染色，有時很難將黑素瘤和色素性Paget病有效鑒別[6]。Napolitano和Crowe[8]指出，色素性Paget病在臨床表現和組織學上均類似皮膚黑素瘤，必須使用免疫組化染色來鑒別。

在臨床工作中，經常使用細胞涂片檢查，但對特殊部位的色素性皮損，必須警惕誤診可能。有作者報道1例47歲乳頭溢血4個月的女性患者，未發現明顯的乳房腫塊或腋窩淋巴結腫大，細胞涂片檢查顯示，單個或群集多形性惡性上皮細胞，其中很多胞質中可見深棕色的色素顆粒。根據臨床及細胞學涂片檢查所見的細胞學特征，疑診為惡性黑素瘤，然而免疫組化染色發現，這些異形增生的腫瘤細胞Her?2/neu蛋白陽性，HMB?45單抗和S100蛋白陰性，證實病變是乳頭Paget病[11]。

（3）對黑素瘤標記物呈陽性反應的黑素瘤樣Paget病：2011年，有學者報道1例對黑素瘤標記物呈陽性反應的色素性乳腺Paget病，該患者的腫瘤細胞對CK7和EMA均呈陽性反應，HMB?45和S100亦陽性反應，僅有Melan A單抗為陰性反應。考慮到腫瘤細胞表達Paget病的標記物，同時伴有潛在的浸潤性導管癌，綜合臨床和組織病理診斷為色素性Paget病[12]。此病例使得對此類疾病的診斷有了新的挑戰。

HMB?45、S100以及Melan A均是惡性黑素瘤的常用標記，但各自的染色機制不同。HMB?45單克隆抗體標染的是黑素小體，S100蛋白的靈敏度較高，但特異性較差，兩者在鑒別診斷色素性Paget病和惡性黑素瘤中有時并不可靠。Melan A作為黑素細胞分化的標記抗體，標染的是黑素細胞的胞質，較前兩者具有較高的特異性。

二、模仿Paget病的其他疾病

1.Paget樣Bowen病：部分Bowen病的腫瘤細胞可呈Paget樣的生長模式，因此需與Paget病鑒別。Bowen病對CK5/6陽性表達，對低相對分子質量細胞角蛋白CK7、囊泡病液蛋白15及人表皮生長因子受體2等不表達[1]。

2.擴散至陰道、外陰的膀胱尿路Paget樣上皮癌：會陰部一些腫瘤性病變需除外其他部位擴散至此的繼發性病變。2015年，Lu和Liang[13]報道1例擴散至陰道、外陰的膀胱尿路上皮癌。患者為膀胱尿路上皮癌病史較久的女性，腫瘤病變Paget樣擴散至陰道、外陰。這些腫瘤細胞黏蛋白染色、癌胚抗原、CK34βE12均陰性，CK5/6、7、18、19、20均陽性。

Armes等[14]對比研究外陰Paget樣原位鱗狀細胞癌與普通鱗狀細胞癌及乳房外Paget病發現，雖然二者均對CK7和CK19陽性表達，但前者對黏蛋白和癌胚抗原始終為陰性反應，結合形態學改變及免疫組化，作者推測，Paget樣原位鱗狀細胞癌來源于一種雙向分化潛能干細胞，具有向鱗狀細胞和腺體雙向分化的能力。

三、Paget病相關的碰撞瘤

2014年，Goyal等[15]報道1例外陰Paget病并發Bowen病的碰撞瘤病例，在此前也有外陰Paget病并發基底細胞癌的病例報道[16]。由于較多病例均提示腺上皮和鱗狀上皮分化共存的特征，提示病變很可能來源于多潛能基底干細胞的多向轉化，由此產生鱗狀上皮、腺體甚至毛發的結構。還有學者報道了外陰部Paget病與惡性黑素瘤的碰撞瘤病例[17]。由此可見，Paget病可合并多種類型的皮膚碰撞瘤，臨床上需做一系列免疫組化標記來幫助診斷。

四、多灶性Paget病

Paget病最多發生于乳房及外陰生殖器區域，但往往也可以多灶性發生，尤其是富含頂泌汗腺的區域。有作者報道，腹股溝及雙側腋窩共3個部位受累的多灶性Paget病例[18]。此外還有其他多灶性受累的報道[19]，甚至有4個部位同時受累的病例[20]。

五、異位性Paget病

Paget病通常發生于乳房、外陰、腋窩、肛周這些富含頂泌汗腺的區域，如果發生其他部位則稱為異位性Paget病，此種情況較少見，其組織學改變一般與原發Paget病無明顯區別，偶有一些其他特殊改變。Namiki等[21]報道1例皮膚鏡表現與Bowen病非常類似的異位乳房外Paget病。文獻報道的異位性Paget病變部位很多，包括頭皮、面頰、頸、腹、胸壁和背部等，提示異位性Paget病皮損有可能來源于多潛能干細胞分化。

六、標記異常性的Paget病

如上文所述，部分色素性Paget病可能對黑素瘤的標記物呈陽性反應[13]。此外，有作者報道對CK7不表達的Paget病[22]，并指出對此類表達異常的情況必須引起足夠的警惕。

七、其他Paget病相關的特殊病例

1.表皮樣囊腫內發生的Paget病：惡性腫瘤很少發生在表皮樣囊腫的囊壁。之前報道發生于表皮樣囊腫的惡性腫瘤包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌及原位鱗狀細胞癌[23]。

2.鱗狀化生的Paget病：Miyakawa等[24]報道1例多灶性Paget病，清掃淋巴結中發現Paget細胞和非典型鱗樣細胞以及角囊腫樣角化現象，這些鱗樣細胞對CK10（基底層上方表皮細胞標記物）以及層黏連蛋白γ2（通常在侵襲性鱗癌中表達）均陽性表達。由于Paget細胞和非典型鱗樣細胞共存于相同的瘤團，作者推測，鱗樣細胞來自與Paget細胞的鱗狀化生。

3.嗜酸瘤細胞樣改變的Paget病：Aneiros?Fernandez等[25]報告1例嗜酸性瘤細胞樣改變的陰囊Paget病，腫瘤細胞有顆粒狀、嗜酸性胞質，抗線粒體抗體呈強陽性表達。

八、結語

Paget病及相關皮膚腫瘤的臨床表現和組織病理改變多種多樣，治療、處理的路徑則可能完全不同。一些標記物雖然常用于這些病變的鑒別診斷，但要注意可能發生的一些異常表達。臨床工作中，需合理、有效地組合應用組織病理、免疫組化檢查，以及皮膚鏡等輔助檢查進行鑒別診斷，以避免對一些潛在的致命性疾病造成漏診、誤診。