碳酸鋰導致藥物超敏反應綜合征一例臨床診治分析

蘇玉華 經晶 施辛 丁瑜潔 冷紅 吳文雅 徐豐

談星 陳晶晶 單芳芳 吳園琴 陳玲玲

215004蘇州大學附屬第二醫院皮膚科（蘇玉華、經晶、施辛、丁瑜潔、冷紅、吳文雅、徐豐、談星、陳晶晶、單芳芳、吳園琴）；蘇州市立醫院本部皮膚科（陳玲玲）

患者女，31歲，因全身紅斑、丘疹伴發熱1d于2016年10月21日入院?；颊?年多前因第2次分娩后出現易怒、易興奮或沉悶不語等情緒變化，在某醫院診斷為雙相情感障礙，給予每日口服米氮平、奧氮平各1片，病情漸好轉，服藥11個月后自行停藥。發病前1個月，因病情復發，每晚口服奧氮平0.5片、草酸艾司西酞普蘭片1.5片，口服碳酸鋰1片每日3次，3周后復查血鋰濃度及肝腎功能正常。入院前5d自覺乏力、納差、厭油、小便色偏黃、低熱（體溫未測），未予處理。入院前1天軀干出現紅斑、丘疹，漸蔓延至四肢，自覺瘙癢，次日晨起時面部腫脹，發熱，腋溫38.7℃，遂來蘇州大學附屬第二醫院皮膚科就診。

體檢：體溫38.1℃，血壓98/61mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神萎靡；雙眼結膜充血，鞏膜輕度黃染。咽部輕度充血，扁桃體無腫大，口腔黏膜未見潰瘍。雙耳后、雙側頜下及雙側腹股溝均觸及數枚腫大淋巴結，輕度壓痛。心肺無異常，肝區無壓痛。皮膚科情況：面部紅斑腫脹，全身皮膚輕度黃染，可見紅斑、丘疹，軀干部皮損融合成片，四肢皮疹以雙臂內側、雙股近端為主，未見水皰。實驗室檢查：白細胞14.4×109/L，中性粒細胞比例0.279，淋巴細胞0.559，異形淋巴細胞0.08，單核細胞0.098，嗜酸性粒細胞0.047、計數0.68×109/L，血小板141×109/L；快速C反應蛋白24 mg/L（正常值＜10.0 mg/L，下同），紅細胞沉降率6 mm/1h。尿常規尿蛋白+，尿膽原+++，尿白細胞331/μl。生化：總膽紅素22.4 μmol/L（3.5 ～ 20.5 μmol/L），直接膽紅素 15.9 μmol/L（＜ 6.8 μmol/L），間接膽紅素 26.9 μmol/L（＜ 15.0 μmol/L），ALT 678 U/L（4 ～ 43 U/L），AST 426 U/L（7 ～ 38 U/L），堿性磷酸酶232 U/L（45～ 135 U/L），谷氨酰轉移酶220 U/L（7～32 U/L），總蛋白67.9g/L（60.0 ～ 83.0g/L），白蛋白41.6g/L（35～50.0g/L）；腎功能、血糖、凝血全套、血電解質均正常。結核感染T細胞斑點實驗陰性，乙肝病毒表面抗體陽性。甲狀腺功能正常，抗核抗體陰性。EB病毒DNA陰性、IgG陰性、IgM陰性，巨細胞病毒DNA陰性、IgG陽性、IgM陰性，風疹病毒抗體IgG陽性、IgM陰性。肺部正側位X線胸片未見異常。參照藥疹面積和嚴重程度評分系統DASI[1]評分為22.4分。

診斷：藥物超敏反應綜合征（DIHS）。

治療經過：患者系雙相情感障礙精神病，需長期服用抗精神病藥物控制癥狀，急停藥物可能導致精神疾病癥狀加重或復發。鑒于患者入院時情緒較穩定，無易激惹或情緒低落表現，征得患者及家屬同意后，停用所有抗精神病藥物，必要時給予安定。經過病史、體檢及實驗室檢查，初步判斷患者無腫瘤、結核、病毒性肝炎和其他重癥感染，并經患者及家屬知情同意后，給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（強克，產品批號A20160721，規格25 mg/瓶，上海賽金生物醫藥有限公司）25 mg（首劑加倍）皮下注射，每3日1次，共注射5次。住院期間監測體溫，每3日復查血尿常規、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF?α）、紅細胞沉降率、肝腎功能、血電解質、凝血系列，并進行DASI評分，每周監測血鋰濃度。住院首日體溫38.1℃，13：00左右，皮下初次注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白50 mg，體溫逐漸上升，24：00體溫38.7℃；面部腫脹加重，軀干、四肢近端鮮紅色紅斑、丘疹，融合面積增大，皮溫高，輕度浮腫，未見水皰、糜爛；ALT 678 U/L，DASI評分22.4分。第2日體溫繼續上升，最高達39.5℃（體溫大于38.5℃時行血培養）；面部腫脹明顯，眼裂變小，雙唇輕度腫脹外翻，皮疹由軀干向四周不斷擴散，雙股下段可見新發鮮紅色丘疹、紅斑，雙膝以下、口腔及外陰等黏膜處無皮疹，皮疹瘙癢；患者食欲差，無咽痛、咳嗽，無腹痛、腹瀉等，無腰酸背痛等，僅物理降溫。第3日6：00降至36.5℃，18：00再次升到38.9℃；先發的軀干部皮疹轉暗紅，雙小腿、雙前臂有新發鮮紅色丘疹、紅斑，皮疹劇烈瘙癢，雙手、足、口腔、外陰等處黏膜未見損害；食欲略恢復，不厭油；尿量多，尿色變淺黃，繼續物理降溫。第4日第2次皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg，最高體溫37.8℃；鞏膜黃染較入院時減輕，右頜下、雙側腹股溝腫大淋巴結較前稍小，輕壓痛；雙耳后、左頜下腫大淋巴結接近正常；面部皮膚暗紅，腫脹減輕，軀干、四肢見彌漫性紅斑、丘疹，顏色較前明顯趨暗，雙手背、足背均可見散在新發紅色丘疹，皮疹瘙癢劇烈，口腔、外陰黏膜未見皮疹；進食正常，尿量多，尿色轉清；ALT 239 U/L，DASI評分20.4分。第5日白天體溫基本平穩在37℃左右，夜間升至38.5℃；面部暗紅色斑，水腫消退，有糠狀鱗屑；嘴角干裂，張口受限，全身黃疸褪盡，舊皮疹呈暗紅色斑，手掌、足跖見新發紅斑、丘疹，手足輕度腫脹，口腔、外陰無破潰；患者皮膚瘙癢劇烈。第6日白天體溫維持37℃左右，晚間升至38.2℃；面部皮疹消退，可見多數鱗屑，軀干皮疹大部分消退，四肢皮疹趨暗，無新發皮疹；皮膚仍然瘙癢劇烈，給予口服酮替芬1 mg每日2次，共7d。第7日體溫降為正常，周身無新發皮疹，ALT 116 U/L，DASI評分16.2分，按時給予皮下注射強克，皮疹由軀干向四周漸消退；實驗室指標中除嗜酸性粒細胞持續增高外，余指標繼續恢復。第10日及出院時ALT 97 U/L、88 U/L，DASI評分2.3分、0分，住院13d，期間血培養均陰性，血TNF?α均正常，3次檢測血鋰濃度均正常。1周后門診復診，患者體溫正常，無皮疹復發，無納差，ALT 56 U/L，DASI評分0分；皮膚仍瘙癢但能忍受，未予處理。隨訪12個月，仍服用草酸艾司西酞普蘭片，未發皮疹。

討論：DIHS是一種以急性泛發性皮損伴發熱、淋巴結腫大、內臟器官損害、嗜酸性粒細胞及單核細胞增多等特征的嚴重全身性藥物反應[2]。文獻報道與DIHS相關的藥物主要有：抗痛風藥（別嘌醇）、抗癲癇藥（卡馬西平、拉莫三嗪等）、抗麻風藥（氨苯砜）、抗菌藥（水楊酸柳氮磺胺吡啶、米諾環素等）、抗病毒藥（阿巴卡韋）、抗心律失常藥（美西律）等[3?4]。國內研究未見有明確碳酸鋰導致DIHS的相關報道[5]。劉成[6]報道1例疑似服用碳酸鋰至藥疹的病例。袁梅[7]報道1例藥物超敏反應綜合征，系36歲女性躁狂癥患者，服用奧氮平、氯氮平、碳酸鋰等多種抗精神病藥物10余天后出現面部浮腫、發熱、肝酶升高，皮膚科會診后診斷為DIHS，該例潛伏期偏短，未確定碳酸鋰是否三種可疑致敏藥物中的致敏藥物。國外僅Shreedhar等[8]報道1例因服用碳酸鋰引起的DIHS，根據意外的藥物激發試驗的陽性結果以及Naranjo等[9]不良反應概率量表碳酸鋰最終得分為6分（可能），判定碳酸鋰是引起該患者DIHS的致敏藥物。

考慮到本例患者有雙相情感障礙精神病，使用大劑量糖皮質激素治療會加重患者的精神癥狀；而鋰離子可以通過降低cAMP水平，增強TNF?α的分泌[10]。我們憑借以往使用TNF拮抗劑成功救治糖尿病合并DIHS的經驗[1]，在排除活動性結核、肝炎、腫瘤和嚴重感染后，采用腫瘤壞死因子拮抗劑治療。接受生物制劑治療后，患者臨床轉歸呈現如下特征：①注射生物制劑后，體溫波動反復，總體波幅逐日減小，體溫恢復時間較之于既往我們單純使用生物制劑治療Stevens?Johnson 綜合征[11]的經驗延長；②皮疹停止時間滯后，在初次注射生物制劑后仍有新疹，較之于我們既往治療別嘌醇[1]、三氯乙烯導致DIHS[12]（皮疹24h停止發生）皮疹恢復時間延長；③盡管皮疹停止時間、皮疹恢復時間延長，但是DASI評分持續下降；④服用碳酸鋰及停藥治療期間監測血鋰濃度均正常?？赡芘c以下因素有關：口服碳酸鋰在腸道被完全吸收，1～1.5h達到最大峰值，半衰期為20h，達穩態時間約5～7d[13]；鋰不與血漿蛋白結合，不參與代謝，不經肝臟，直接經腎臟腎小球濾過進入原尿，約80%腎小球濾出的鋰在近曲小管與鈉競爭重吸收[14]，鋰可以從細胞內緩慢釋放，使得即便立即停藥，體內實際還較長時間存留鋰，患者并未真正脫離致敏原；鋰離子可能通過降低cAMP水平，增強TNF?α的分泌。

綜上，本例提示，使用碳酸鋰過程中，要警惕DIHS的發生；不同致敏藥物導致的DIHS，由于藥物本身的特點（尤其是代謝），可以造成轉歸差異，體溫恢復時間、皮疹恢復時間可以延長；碳酸鋰緩慢從細胞內釋放，導致撤除致敏藥物不利，且能增強體內TNF?α的分泌，使得病情恢復較慢。