分化型甲狀腺癌患者術后碘-131治療前甲狀腺功能減退對肝功能的影響

張 輝，段 東

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學科，重慶 400016)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)是甲狀腺癌最常見的病理類型，達90%以上，包括甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid cancer, PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer, FTC)[1]。DTC的治療包括手術切除、放射性核素131I治療、甲狀腺激素替代抑制治療，一般預后良好。DTC經手術切除后行放射性核素131I治療前，為了增加殘留甲狀腺組織及轉移灶對131I的攝取，要求血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)>30 mIU/L[2]。此時，患者甲狀腺功能處于明顯減退狀態(tài)。研究顯示，原發(fā)性甲狀腺功能減退可引起機體多方面異常，如血脂異常[3]、胰島素抵抗、代謝綜合癥、非酒精性脂肪性肝病[4]，甚至是肝癌的發(fā)生[5-6]等。甲狀腺激素可影響血脂、碳水化合物、蛋白質和礦物質等代謝，對維持機體正常生理過程十分重要[7]。甲狀腺功能障礙，無論是甲狀腺功能亢進或減退，均可引起機體不同生化指標的改變。甲狀腺功能減退可通過損傷線粒體膜脂質而導致肝細胞損傷[8]，也可影響肝臟轉錄程序及組織對激素治療的敏感性[9]。臨床工作中，常遇到DTC術后甲狀腺功能減退狀態(tài)下的肝功能異常，經保肝治療后未見明顯好轉，而在補充甲狀腺激素后肝功能可恢復正常。但目前對DTC術后131I治療前甲狀腺激素水平與肝功能之間的相關性研究較少，本研究回顧性研究兩者之間的相關性，探討DTC患者術后131I治療前甲狀腺功能減退程度對肝功能損傷程度的影響，擬為此類臨床患者出現(xiàn)肝功能異常提供參考并指導處理方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年1—12月于本院內分泌乳腺外科行“甲狀腺癌根治術(甲狀腺全切或近全切)”，術后28～35 d于我科行131I治療的258例病理且確診為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer， DTC)的患者。其中，男性79例，女性179例，平均年齡(41.59±11.65)歲。此期間患者均未服用甲狀腺激素替代抑制治療。

納入標準：患者術前血清甲狀腺功能及肝功能水平均正常，既往無高血壓病、糖尿病及血脂異常。本研究在篩選病例時僅發(fā)現(xiàn)極少數(shù)患者的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)<30 mIU/L，嚴格按照2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)指南標準，最終納入的258例DTC患者術后TSH均大于30 mIU/L。剔除標準：既往有肝病史，近期服用保肝藥物及長期嗜酒者，既往有甲狀腺相關疾病者。

本研究得到本院倫理委員會批準(2017-159號)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1131I治療前準備 所有DTC患者術后131I治療前低碘飲食1～2周，停服左旋甲狀腺素片3～4周[2]。入院后常規(guī)完善血尿常規(guī)、肝腎功能、胸部X線平片、腹部及甲狀腺彩超、甲狀腺顯像、甲狀腺攝碘功能及血清甲狀腺功能檢測。

1.2.2肝功能檢測 收集患者術前與術后131I治療前的肝功能指標。主要包括：血清白蛋白(albumin, Alb)、總膽紅素(total bilirubin, TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBil)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷酰轉移酶(lutamyl transferase, GGT)。Alb采用溴甲酚綠法，參考范圍為40～55 g/L；TBil、DBil采用釩酸鹽氧化法，參考范圍分別為3.4～20.5 umol/L、0.0～6.8 umol/L。ALT、AST、ALP、GGT采用速率法，參考范圍男性分別為9～50 U/L、15～40 U/L、45～125 U/L、10～60 U/L，女性分別為7～40 U/L、13～35 U/L、50～135 U/L、7～45 U/L。

1.2.3血清甲狀腺功能檢測 采用放射免疫分析法檢測血清甲狀腺功能指標，包括TSH、總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine, TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)，實驗室試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。TSH參考范圍為0.3～5.0 mIU/L，分為A、B、C三組， A組：30.0～40.0 mIU/L、B組：40.1～50.0 mIU/L、C組：>50.0 mIU/L。TSH分組依據(jù)參考2013年歐洲甲狀腺協(xié)會(European Thyroid Association, ETA)指南[10]，當亞臨床甲狀腺功能減退患者4

1.3 數(shù)據(jù)分析

對術前、術后肝功能指標進行非參數(shù)檢驗(兩配對樣本W(wǎng)ilcoxon符號平均秩檢驗)；對不同TSH組別下的相關參數(shù)進行分析，其中符合正態(tài)分布的計量資料用t檢驗，非正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗； 并將術后血清甲狀腺功能指標分別與肝功能指標進行Spearman相關性分析，r值表示兩者的相關系數(shù)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)分析均在SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件上進行。

2 結果與討論

2.1 肝功能指標比較

對比分析258例DTC患者術前與術后131I治療前的肝功能指標變化情況，結果列于表1。由表1結果可知，術后131I治療前甲狀腺功能減退狀態(tài)下的肝功能指標較術前甲狀腺功能正常組均有明顯升高，存在顯著差異(P<0.001)，表明甲狀腺功能減退可引起患者肝功能異常。Demir等[11]研究表明，甲狀腺功能減退組的ALT、AST明顯高于甲狀腺功能正常組。Yadav等[12]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退組及甲狀腺功能減退組的膽紅素水平及ALT、AST、ALP均較正常組明顯升高。Ajala等[13]研究表明，甲狀腺功能減退組的AST、ALT與甲狀腺功能正常組比較無統(tǒng)計學意義，而ALP、GGT較正常組升高，并提示該異常可能預示膽汁淤積性損傷。目前，大量研究表明原發(fā)性甲狀腺功能減退可引起非酒精性脂肪肝病，該類患者的ALT、AST、GGT也較甲狀腺功能正常組明顯升高[14]。以上研究分析了甲狀腺功能減退對肝功能的影響，均表明甲狀腺功能減退會引起肝功能異常。然而，目前對甲狀腺功能減退導致肝功能部分指標異常的機制尚不明確，有待進一步研究。

表1 DTC患者術前與術后肝功能指標對比情況Table 1 Comparison of preoperative and postoperative liver function indexes in patients with DTC

2.2 不同TSH分組下的相關指標分析

對A、B、C三組的相關參數(shù)進行分析，結果列于表2。由表2結果可知，患者的年齡、Alb、TBil、ALT、AST、GGT、空腹血糖在三組之間差異均無統(tǒng)計學意義，僅DBil、ALP差異有統(tǒng)計學意義，且ALP隨著TSH的升高而升高。可能是甲狀腺功能減退增加了細胞膜上的膽固醇磷脂比和減少膜的流動性，影響了小管膜轉運蛋白和酶，引起ALP的變化[15]。患者年齡、空腹血糖值、ALT、AST、GGT在三組之間無差異，與Targher等[16]研究不相符，其通過TSH水平分為<0.1 mIU/L、0.1～0.35 mIU/L、0.36～4.5 mIU/L、4.6～10 mIU/L和> 10 mIU/L五組，不同分組下的肝功能指標比較結果顯示，隨著TSH水平升高，患者的ALT、GGT相對應輕度升高。與之結論不符的原因可能是本研究的數(shù)據(jù)建立在甲狀腺功能減退TSH>30 mIU/L的情況下，此時肝功能異常的程度不再隨TSH升高而改變。

表2 不同TSH水平組別下的相關參數(shù)比較Table 2 Comparison of related parameters under different TSH level groups

2.3 肝功能指標與血清甲狀腺功能檢測指標相關性分析

DTC患者術后131I治療前的肝功能指標與血清甲狀腺功能檢測指標相關性分析結果列于表3。由表3結果可知，血清甲狀腺功能檢測指標與肝功能檢測指標之間無顯著相關性，與明惠等[17]對DTC患者術后131I治療前相關性分析結果一致。但與一些研究結果不一致，如Yadav等[12]相關性分析結果顯示，原發(fā)性甲狀腺功能減退的TSH與AST、ALP成正相關，fT3、fT4與AST成負相關；Ajala等[13]研究顯示，ALT與T4、ALP與T3、GGT與T3、GGT與T4成負相關。本研究與其不符的原因可能是，上述研究建立在保留正常甲狀腺組織下的甲狀腺功能減退。有待進一步研究DTC術后甲狀腺功能減退與肝功能指標的相關性，并探討甲狀腺功能減退引起肝功能異常的機制。

表3 血清甲狀腺功能檢測指標與肝功能之間Spearman相關性分析Table 3 Spearman correlation of liver function tests with thyroid function tests

3 小結

DTC患者術后131I治療前甲狀腺功能減退可導致肝功能輕微異常，但肝功能受損的程度不會隨著TSH的升高而升高。臨床工作中遵循ATA指南，術后為保證TSH>30 mIU/L而出現(xiàn)的部分肝功能受損，在此期間可給予適當?shù)谋８未胧约巴瓿?31I治療后盡早給予甲狀腺激素替代抑制治療，對肝功能的恢復具有重要意義。

[1] Sherman S I. Thyroid carcinoma[J]. Lancet, 2003, 361(9356): 501-511.

[2] Haugen B R, Alexander E K, Bible K C, et al. 2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the american thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2016, 26(1): 1-133.

[3] Moon J H, Kim H J, Kim H M, et al. Decreased expression of hepatic low-density lipoprotein receptor-related protein 1 in hypothyroidism: a novel mechanism of atherogenic dyslipidemia in hypothyroidism[J]. Thyroid, 2013, 23(9): 1 057-1 065.

[4] Bano A, Chaker L, Plompen E P C, et al. Thyroid function and the risk of nonalcoholic fatty liver disease: the rotterdam study[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016,101(8): 3 204-3 211.

[5] Tseng Y H, Huang Y H, Lin T K, et al. Thyroid hormone suppresses expression of stathmin and associated tumor growth in hepatocellular carcinoma[J]. Sci Rep, 2016, 6: 38 756.

[6] Frau C, Loi R, Petrelli A, et al. Local hypothyroidism favors the progression of preneoplastic lesions to hepatocellular carcinoma in rats[J]. Hepatology, 2015, 61(1): 249-259.

[7] Baxter J D, Webb P. Thyroid hormone mimetics: potential applications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(4): 308-320.

[8] Mukherjee S, Samanta L, Roy A, et al. Supplementation of T3 recovers hypothyroid rat liver cells from oxidatively damaged inner mitochondrial membrane leading to apoptosis[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(2): 590 897.

[9] Santana-Farre R, Mirecki-Garrido M, Bocos C, et al. Influence of neonatal hypothyroidism on hepatic gene expression and lipid metabolism in adulthood[J]. PLoS One, 2012,7(5): e37386.

[10] Pearce S H, Brabant G, Duntas L H, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism[J]. Eur Thyroid J, 2013, 2(4): 215-228.

[11] Demir S, Unubol M, Aypak S U, et al. Histopathologic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease in hypothyroidism-induced rats[J]. Int J Endocrinol, 2016, (10): 1-7.

[12] Yadav A, Arora S, Saini V, et al. Influence of thyroid hormones on biochemical parameters of liver function: a case-control study in North Indian population[J]. Internet Journal of Medical Update, 2013, 8(1): 1 845.

[13] Ajala M O, Ogunro P S, Fasanmade O A. Relationship between liver function tests and thyroid hormones in thyroid disorders[J]. Niger Postgrad Med J, 2013, 20(3):188-192.

[14] Kaltenbach T E, Graeter T, Oeztuerk S, et al. Thyroid dysfunction and hepatic steatosis in overweight children and adolescents[J]. Pediatr Obes, 2017, 12(1): 67-74.

[15] Inkinen J, Sand J, Nordback I. Association between common bile duct stones and treated hypothyroidism[J]. Hepatogastroenterology, 2000, 47(34): 919-921.

[16] Targher G, Montagnana M, Salvagno G, et al. Association between serum TSH, free T4 and serum liver enzyme activities in a large cohort of unselected outpatients[J]. Clinical Endocrinology, 2008, 68(3): 481-484.

[17] 明慧，張桂芝，李瑋，等. 分化型甲狀腺癌患者肝功能損害與甲狀腺功能減退的關系[J]. 天津醫(yī)科大學學報,2015,21(6):514-517.