凋亡蛋白抑制因子Survivin的研究進展

金 玲，丁麗娜，于 爍，陳英新

(吉林大學口腔醫院 VIP綜合科，吉林 長春130021)

凋亡抑制蛋白(the inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族有8位成員，包括X染色體連鎖的凋亡抑制劑(X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP)，cIAP1，cIAP2， NLR家族(NAIP)，livin，IAP相似蛋白2(ILP2)，BRUCE和survivin。Survivin是IAP家族中抗凋亡作用最強的成員，于1997年首次被發現。Survivin在正常組織、癌前組織、各種癌癥中的表達率均不同，即survivin表達具有特異性，因此，它在腫瘤診斷、預后判斷等方面成為核心。近年來survivin與腫瘤的關系受到越來越多人的重視，本文主要從survivin的結構、生物學特性，及其與腫瘤的關系方面對其進行闡述。

1 Survivin的概述

1.1 Survivin的結構

凋亡抑制基因survivin于1997年由耶魯大學的Ambrosini等[1]人應用效應細胞蛋白酶受體-1(effector cell protease receptor-1,EPR-1)cDNA從人類基因庫中篩選出來，是迄今為止發現的IAP家族中凋亡抑制作用最強的蛋白。它定位于人染色體17q25基因組，全長14.7 kb，編碼分子量16.5 kDa，含有3個內含子和4個外顯子[2]。其mRNA長1.9 kb，表達產生由142個氨基酸組成的蛋白。異構體包括survivin,survivin-2B,survivin-ΔEx-3,survivin-3B,和survivin-2-alpha。Survivin在IAP家族中相對分子質量最小，僅含有一個N端桿狀病毒IAP重復序列(Baculovirus IAP Repeats，BIR)結構域和一個長的C端α-螺旋結構域，缺乏鋅環指結構[3]。BIR結構域與survivin的抗凋亡功能密切相關，C端α-螺旋結構域可以與紡錘體微管蛋白結合并穩固紡錘體結構，可能與survivin調控細胞有絲分裂有關[4]。

1.2 Survivin的生物學特性

1.2.1抑制細胞凋亡

細胞凋亡是細胞在死亡信號刺激后發生的一系列級聯式激活的主動性的細胞死亡過程[5]。細胞凋亡過程受凋亡抑制因子如Bcl-2、Bcl-x、survivin等因子以及凋亡促進因子Bax、caspase等因子的共同作用[6]。Caspase家族在誘導細胞凋亡中起著核心作用，其級聯式激活并溶解蛋白，是多條凋亡通路匯聚點，亦是執行凋亡的最終途徑[5]。Survivin是迄今為止發現的作用最強的凋亡抑制因子，其抗凋亡的作用機制一直存在爭議，目前研究較為明確的兩條途徑分別是：(1)Survivin直接作用于caspase，主要是抑制caspase-3和caspase-7的活性，阻斷細胞凋亡過程[7]。(2)Survivin也可以通過p21間接抑制caspase，其機制為survivin與Cdk4形成復合物，導致了p21從p21與Cdk4的復合物中釋放出來，并且與線粒體procaspase-3相互作用，從而抑制Fas介導的細胞凋亡[8]。

1.2.2參與細胞周期調控

Survivin是IAP家族中惟一與細胞周期密切相關的凋亡因子。Survivin為介于細胞周期進程和控制細胞凋亡之間的界面分子。Survivin具有細胞周期依賴性，它只在細胞周期中的G2/M期表達并可調節G2/M期[7]。Fengzhi Li等[9]研究證實survivin在G1期表達極其微量，在S期增加了6.2倍，在G2/M期增加了40倍。在有絲分裂初期，survivin與紡錘體微管發生特異性結合，這種反應受微管動力學調控。干擾survivin與微管反應，可導致survivin喪失抗細胞凋亡功能，并增強caspase-3的作用。這種機制參與有絲分裂期間的細胞死亡。Fengzhi Li等[10]另一研究證明干擾細胞凋亡抑制劑survivin的表達或功能可以導致細胞周期中G2/M期的caspase依賴途徑細胞死亡，和以中心體失調、多極有絲分裂紡錘體以及多核、多倍體細胞為特征的細胞分裂缺陷。Survivin在癌癥中的過表達可以跨越細胞周期檢測點，從而通過有絲分裂促進轉化細胞的異常進程。

1.2.3促進血管形成

Survivin過表達可以抑制血管內皮細胞凋亡、促進新生血管形成，進而促進腫瘤的血管生成。Daniel S.O'Connor等[11]采用血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)兩種分裂素刺激靜止期的內皮細胞，可誘導survivin升至16倍。分裂素刺激使survivin RNA在內皮細胞中的表達迅速上升，在體外培養6-10小時后達到峰值，24小時后開始下降。而炎性細胞因子、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1)并沒有誘導survivin在內皮細胞中表達。曾有研究顯示survivin參與形成毛細血管網、介導VEGF、bFGF和血管形成素(Angiopoietin-1 ，Ang-1)，抑制血管內皮細胞的凋亡。其中，VEGF可使survivin表達明顯上調，survivin高表達可通過抑制caspase介導的細胞凋亡途徑保護新形成還未成熟的腫瘤血管內皮細胞，使其躲避凋亡，從而可以產生更多VEGF。內皮細胞中蛋白激酶和survivin介導的抗凋亡通路的激活有助于維持血管結構中Ang-1穩定[12]。綜上所述，survivin和VEGF在血管形成中有密切聯系，VEGF可以提高血管內皮細胞中的survivin表達水平，內皮細胞在血管形成中依賴于survivin的表達上調；Ang-1的作用與survivin表達上調相關。

2 Survivin與口腔鱗狀細胞癌

Survivin廣泛表達于胎兒發育時期，而在終末分化的成人組織中(除胸腺、生殖腺外)未見表達，但在大多數腫瘤中都有表達。Survivin與增殖、血管形成、口腔致癌作用以及口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)相關，可以作為癌癥標記物。OSCC是世界第六大最常見的惡性腫瘤，并且是發展中國家的第三大常見癌癥，尤其在東南亞國家和印度高發;OSCC也是口腔最常見的惡性腫瘤，占口腔所有腫瘤的90%，5年生存率只有35%-50%[13]。

L.Lo Muzio等[14]學者的實驗表明survivin高表達是口腔癌變的早期事件，它也有可能成為癌前病變進展為癌變的一個診斷標志。Amita Negi等[13]學者研究表明survivin在口腔白斑和OSCC中呈高表達，這種高表達可以作為在OSCC的發生和發展中的一個早期現象，也就是腫瘤發生的早期標志。Yong-Hun Kim等[15]學者證實survivin表達與淋巴結轉移和增殖之間呈正相關，但與腫瘤分化、微觀血管密度、TNM分期沒有顯著關系。Survivin過表達對患者生存率有顯著的負面影響，也就是說survivin可能作為OSCC預后的重要癌癥標記。據國內外大量研究顯示，survivin幾乎在所有癌癥中都呈高表達，因此，survivin已成為新型癌癥靶向治療藥物的靶點。國內外專家們一直致力于開發以survivin為靶點的藥物。Mahsa Mobahat等[16]學者總結整理了目前survivin主要種類的治療藥物，包括在轉錄水平起作用和抑制survivin轉錄的藥物，和抑制survivin在翻譯后水平的藥物，以及包括基于CD8+T淋巴細胞細胞毒活性對抗特定survivin抗原表面的疫苗，還有基因治療方法(轉染顯性失活突變體等)。近年來，惡性腫瘤的綜合治療方法中，應用誘導緩解+手術治療+術后放化療等序列治療來提高晚期癌癥患者的5年生存率，已被多數學者公認。

綜上所述，survivin在腫瘤方面可能存在以下四種作用：(1)Survivin作為腫瘤早期診斷的標志物；(2)Survivin參與腫瘤的發生發展；(3)Survivin作為癌癥的預后標志；(4)Survivin作為癌癥潛在的治療靶點。

3 Survivin與其他腫瘤

Survivin廣泛表達于胚胎和胎兒組織,但在正常成人組織中檢測不到。然而,Survivin在幾乎所有人類惡性腫瘤中都有表達升高，包括膀胱癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肝癌，卵巢癌和血液學的癌癥等等。通過免疫組織化學方法檢測蛋白質和通過聚合酶鏈反應技術檢測mRNA表明，Survivin在肺癌中表達率最高(85.5%)，其次為食道癌(80.0%)，第三為乳腺癌(70.70-90.2%)[3]。

4 展望

目前，survivin的結構功能、生物學特性等方面已經被了解的相當透徹了。但是以survivin為癌癥治療靶點的藥物大多還都只是在研制中，真正開發并應用于臨床還需要數年或者數十年的路要走。一旦真的成功應用于臨床，將會取得顯著的療效，大大降低癌癥患者的發生率及死亡率。此外，OSCC預后不良的主要原因之一是缺乏重要和獨特的分子腫瘤標志物來評估風險和預后。雖然存在大量的OSCC腫瘤標志物和相關危險因子，但是它們作為預后標志受到了質疑。因此，確定準確的預后標志來協助醫生更精確的判斷病變分期和預測患者的預后就顯得尤為重要。

作者簡介：金玲(1989-)，女，吉林大學口腔醫學院研究生在讀；陳英新(1962-)，男，教授，碩士生導師，研究方向為口腔黏膜病。

參考文獻：

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