破傷風(fēng)抗毒素致不良反應(yīng)2 636例文獻(xiàn)分析Δ

余 超，徐玉茗，徐 瑾，萬(wàn)凱化，袁興東，李 穗，周 鵑（江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南昌 330046）

破傷風(fēng)抗毒素（Tetanus antitoxin，TAT）系由破傷風(fēng)類毒素免疫動(dòng)物（以馬為主）的血漿，經(jīng)胃酶消化后純化制成的液體抗毒素球蛋白制劑[1]，是各類外傷后預(yù)防破傷風(fēng)感染的有效藥物，具有起效快、療效肯定、易操作、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛。但由于TAT內(nèi)含有動(dòng)物血清等異種蛋白，易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，可致死亡，極具危險(xiǎn)性[2]。為此，筆者收集和分析了TAT致不良反應(yīng)（ADR）的一般規(guī)律、特征及其安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索配合手工檢索Medine、EMBase、Cochrane Library、Springer ADIS Journal、ISI Web of Knowledge databases、OVID等英文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索TAT致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為1990年1月1日－2016年8月20日。中文檢索詞：“破傷風(fēng)抗毒素”“不良反應(yīng)”“過(guò)敏反應(yīng)”“副作用”“毒副作用”“異常反應(yīng)”“安全性”；英文檢索詞：“Tetanus antitoxin（TAT）”“Antitetanus serum（sera）（ATS）”“Anti-tetanus serum（sera）”“Adverse effect*”“Adverse reaction*”“Adverse event*”“Drug effect*”“Drug toxicity（toxicities）”“Untoward reaction”“Skin reaction”“Local reaction”“General reaction”“Side reaction”“Side effect*”“Undesirable effect*”（*表示截詞檢索表達(dá)式）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)資料為評(píng)論、Meta分析或綜述；②合并用藥致ADR，無(wú)法判斷其因果關(guān)系；③如果出現(xiàn)某結(jié)果重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)（含同一作者關(guān)于相同題材的不同文獻(xiàn)），選擇最近或更全面的1篇報(bào)道文獻(xiàn)，排除其他文獻(xiàn)。

1.2 方法

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選檢索到的文獻(xiàn)，對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、標(biāo)題、文獻(xiàn)來(lái)源、國(guó)家、研究時(shí)間、年齡、性別、原患疾病、過(guò)敏史、藥物用法用量、ADR表現(xiàn)、ADR出現(xiàn)時(shí)間等信息。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對(duì)，對(duì)有分歧而難以確定的文獻(xiàn)，通過(guò)與第三位研究者共同討論決定。

2 結(jié)果

共篩選出文獻(xiàn)429篇，合計(jì)2 636例患者。

2.1 年齡分布

2 636 例患者中，詳細(xì)記錄性別的有932例（男性628例，女性304例，但均未詳細(xì)記錄年齡信息）；在411例記錄了年齡的患者中，以15～35歲發(fā)生較高，為70.32%，詳見表1。

表1 患者年齡分布Tab 1 Distribution of patients’age

2.2 原患疾病

2 636 例患者中，有1 942例為外傷用藥，約占73.67%，包括開放性外傷、軟組織挫傷等。詳細(xì)記錄了原患疾病的2 114例患者中，主要為軟組織挫傷和動(dòng)物咬傷，詳見表2。

表2 原患疾病Tab 2 Primary disease

2.3 過(guò)敏史

2 636 例患者中，詳細(xì)記錄過(guò)敏史844例，其中包括無(wú)過(guò)敏史719例，過(guò)敏性體質(zhì)25例，藥物過(guò)敏97例，食物過(guò)敏3例，詳見表3。

2.4 給藥途徑

2 636 例患者中，給藥途徑不詳224例，2 412例患者詳細(xì)記錄了TAT的給藥途徑，主要為肌內(nèi)注射（78.60%），其中一次全量注射1 492例（56.60%），脫敏注射580例（22.00%），詳見表4。

2.5 用藥劑量

在1 513例詳細(xì)記錄用藥劑量的患者中，用藥劑量以1 500 IU較多（97.95%），詳見表5。

表4 給藥途徑Tab 4 Route of administration

表5 用藥劑量Tab 5 Medication dosage

2.6 溶劑使用情況

在198例詳細(xì)記錄溶劑使用情況的患者中，使用0.9%氯化鈉注射液的有142例，使用注射用水的有56例，詳見表6。

表6 溶劑使用情況Tab 6 Solvent use

2.7 合并用藥情況

2 636 例患者中，有23例記錄了合并用藥情況，主要為抗微生物藥品及預(yù)防疫苗，分別為注射用頭孢曲松鈉8例，注射用頭孢呋辛鈉4例，注射用頭孢哌酮1例，注射用頭孢派酮鈉1例，頭孢拉定膠囊1例，阿莫西林膠囊3例，狂犬病疫苗2例，破傷風(fēng)類毒素2例，巨噬細(xì)胞集落刺激因子及胸腺肽1例。

2.8ADR發(fā)生時(shí)間

在1 658例詳細(xì)記錄ADR發(fā)生時(shí)間的患者中，用藥30 min后（62.48%）發(fā)生率較高，詳見表7。

表7ADR發(fā)生時(shí)間Tab 7 Occurrence time ofADR

2.9 ADR主要類型、累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2 636 例患者中，ADR主要類型為血清病、過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克；臨床表現(xiàn)主要為皮膚及其附件損害、循環(huán)系統(tǒng)損害及全身反應(yīng)，詳見表8、表9。

表8ADR主要類型Tab 8 Main types ofADR

表9 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 9 Organs/systems involved in ADR and main clinical manifestations

2.10 轉(zhuǎn)歸

2 636 例患者中，74.06%患者經(jīng)積極對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)或痊愈，其中好轉(zhuǎn)214例，痊愈1 640例；有10例患者死亡，詳見表10。

3 討論

3.1 患者年齡

在詳細(xì)記錄年齡的患者中，TAT致ADR多發(fā)生于年輕人，其中以35歲以下居多，且男性多于女性，這可能與男性比女性、年輕人比老年人更易受傷有關(guān)。

3.2 累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

TAT致ADR主要類型為血清病，同時(shí)嚴(yán)重的過(guò)敏性休克占比較高，甚至可能引起死亡。TAT致ADR的臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害（23.12%）為主，主要為皮膚各種類型的皮疹，尤以蕁麻疹最為常見；其次為循環(huán)系統(tǒng)損害（20.80%），以血壓降低、脈搏細(xì)弱、口唇紫紺和面色蒼白等休克癥狀較為多發(fā)，甚至引起局部的出血，如便血。呼吸系統(tǒng)損害（12.30%）多見于胸悶、呼吸困難、呼吸急促，當(dāng)并發(fā)喉頭水腫、喉頭阻塞感等嚴(yán)重ADR時(shí)，能引起患者呼吸困難而死亡。全身反應(yīng)（17.19%）多見于發(fā)熱、出汗、瘙癢、淋巴結(jié)腫大等癥狀。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害以頭暈、煩躁等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為意識(shí)喪失、昏迷等癥狀。消化系統(tǒng)損害（6.81%）表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛。較少出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)損害（0.57%），一般表現(xiàn)為蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引起急性腎衰竭。此外，TAT還能引起其他較為少見的反應(yīng)，如神經(jīng)炎、牙痛、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、耳鳴、腦部多部位硬化等[3-4]。

表10 患者轉(zhuǎn)歸情況Tab 10 The outcome of patients

3.3 ADR與原患疾病、發(fā)生時(shí)間

2 636 例患者中，原患疾病主要為外傷（73.67%）。ADR發(fā)生時(shí)間最快在皮試后立即出現(xiàn)，常規(guī)注射或脫敏注射完畢30 min內(nèi)出現(xiàn)的約占4.02%。因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者用藥情況，一旦發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)措施。護(hù)理教科書中建議選用0.9%氯化鈉注射液作為TAT皮試液的溶劑[5]；由于注射用水為低滲性液體，且pH值呈弱酸性，因此其溶于TAT注射后會(huì)使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，使局部組織出現(xiàn)紅暈，皮丘變硬擴(kuò)大。但臨床上仍有部分醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)選擇滅菌注射用水作為TAT皮試液的溶劑。本研究中，有198例患者詳細(xì)記錄了溶劑的使用情況，包括0.9%氯化鈉注射液（142例）和注射用水（56例）；注射用水的使用可能對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生有一定影響。

3.4 建議

應(yīng)用TAT時(shí)需注意以下情況：（1）重視TAT引起的過(guò)敏性休克，同時(shí)關(guān)注新的ADR。皮內(nèi)注射時(shí)及皮試反應(yīng)顯示陰性后肌內(nèi)注射或者脫敏注射的過(guò)程中也均有發(fā)生過(guò)敏性休克的可能，且治療后休克癥狀有復(fù)發(fā)的可能[6-7]，多數(shù)癥狀較嚴(yán)重[8]，而危重病例以循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀較為常見。筆者查詢文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生死亡的病例較為少見，但也應(yīng)引起重視。臨床使用TAT時(shí)，應(yīng)詳細(xì)了解患者的過(guò)敏史和注射史等基本情況，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)人群提高警惕，同時(shí)對(duì)罕見的聽覺(jué)和前庭功能障礙、視力損傷、白細(xì)胞升高等ADR引起重視。（2）統(tǒng)一護(hù)理和操作標(biāo)準(zhǔn)。護(hù)理教科書與產(chǎn)品說(shuō)明書的皮試配置方法存在差異[5]。護(hù)理教科書記載的方法配制的皮試液濃度經(jīng)證實(shí)常大于2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的15 IU；而說(shuō)明書的操作標(biāo)準(zhǔn)為將濃度控制在15 IU內(nèi)[9-11]。皮試液濃度越高，皮試陽(yáng)性率越高，臨床也證實(shí)按照護(hù)理教科書操作方法配制后的皮試陽(yáng)性率比說(shuō)明書高。因此，建議醫(yī)護(hù)人員按照說(shuō)明書的皮試液配置方式進(jìn)行操作。

4 結(jié)論

TAT可引起人體發(fā)生各種ADR，甚至造成患者死亡。ADR發(fā)生受多種因素影響，如TAT中異種蛋白的含量、用藥劑量、給藥途徑、個(gè)體差異等[12-13]。建議針對(duì)這些因素，進(jìn)一步規(guī)范臨床應(yīng)用，提高生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，減少TAT致ADR的發(fā)生。

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