PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀對急性NSTEMI患者再灌注心律失常的影響Δ

李宏松，許向東，吳國林，張方亮，張莉，陳霞，陳穎敏（.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海0800；.上海市仁濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 0000）

再灌注心律失常是閉塞的冠狀動脈再通及冠狀動脈痙攣的緩解等恢復(fù)心肌再灌注所致的心律失常，常見于急性心肌梗死。非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）是急性心肌梗死的一種類型，治療上推薦根據(jù)危險分層決定是否行早期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）。早期PCI是指入院后24 h內(nèi)完成冠狀動脈造影，根據(jù)造影結(jié)果等來識別罪犯血管并實施介入治療[1]；但在PCI過程中，有發(fā)生再灌注心律失常的可能。有研究表明，他汀類藥物可降低急性ST段抬高型心肌梗死患者再灌注心律失常的發(fā)生率[2]，但對于NSTMI患者未見相關(guān)報道。瑞舒伐他汀是目前他汀類藥物中最強效的藥物[3]。為此，在本研究中筆者探討了PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀對急性NSTEMI患者再灌注心律失常的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年6月－2015年12月我院心內(nèi)科住院并接受早期PCI治療的急性NSTEMI患者136例，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為負(fù)荷劑量組（68例）和對照組（68例）。兩組患者性別、年齡、疾病史、血脂水平等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲高血壓史，例（%）高血脂史，例（%）糖尿病史，例（%）吸煙史，例（%）冠心病家族史，例（%）心肌梗死病史，例（%）PCI史，例（%）總膽固醇，mmol/L低密度脂蛋白，mmol/L高密度脂蛋白，mmol/L負(fù)荷劑量組（n＝68）40/28 67.78±9.38 43（63.24）21（30.88）17（25.00）27（39.71）2（2.94）10（14.71）17（25.00）6.44±2.23 4.23±0.26 1.05±0.25對照組（n＝68）43/25 65.66±11.83 40（58.82）23（33.82）20（29.41）29（42.65）3（4.41）9（13.24）16（23.53）6.39±2.55 4.36±0.45 1.03±0.22

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合NSTEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）常規(guī)用藥符合相關(guān)指南[4]；（3）急性NSTEMI并接受早期PCI患者，術(shù)前危險分層符合早期血運重建推薦[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高危NSTEMI需要急診介入治療者；（2）心律失常病史和冠脈搭橋術(shù)后患者；（3）入院前常規(guī)或已經(jīng)應(yīng)用他汀類藥物者；（4）無法耐受阿司匹林和氯吡格雷者；（5）既往患有慢性疾病（如心腦血管疾病）或肝病史、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高者；（6）左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%，腎功能不全（肌酐＞2 mg/dL）者。

1.3 治療方法

兩組中未服用抗血小板藥物的患者入院后即刻給予負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片（意大利Bayer S.p.A.，規(guī)格：100 mg/片，注冊證號：H20160684）300 mg和硫酸氫氯吡格雷片（法國Sanofi Clir SNC，規(guī)格：75 mg/片，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20130083）600 mg；以往常規(guī)服用阿司匹林者入院后僅給予1次負(fù)荷劑量硫酸氫氯吡格雷片600 mg，常規(guī)服用氯吡格雷者入院后僅給予1次負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片300 mg。服藥后12～24 h行PCI術(shù)。術(shù)中動脈穿刺置鞘成功后經(jīng)鞘管給予肝素鈉注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限公司，規(guī)格：2 mL∶12 500單位，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32020612）80～100 U/kg抗凝。術(shù)后常規(guī)靜脈泵入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，規(guī)格：100 mL（鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g），批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041165]0.15 μg/（kg·min），24 h。PCI術(shù)后，給予阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，終身服用硫酸氫氯吡格雷片75 mg，每日1次，至少服用12個月。負(fù)荷劑量組患者于術(shù)前12 h口服負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080670）20 mg。所有患者于PCI術(shù)后當(dāng)晚開始服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次。服藥期間嚴(yán)密監(jiān)測肝、腎功能等指標(biāo)，出現(xiàn)肌肉酸痛且肌酸激酶（CK）≥正常高限5倍、ALT≥正常高限3倍、肌酐（Cr）≥221 mmol/L時停用瑞舒伐他汀。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者冠狀動脈造影情況、再灌注心律失常發(fā)生情況，術(shù)前術(shù)后肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）水平及主要不良心血管事件。采用COBAS E411型分析儀以電化學(xué)發(fā)光法（瑞士羅氏公司）檢測CK-MB、cTnT水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者冠狀動脈造影情況比較

兩組患者病變血管數(shù)、罪犯血管數(shù)、罪犯血管狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者冠狀動脈造影情況比較（例）Tab 2Comparison of coronary angiography between 2 groups（case）

2.2 兩組患者再灌注心律失常發(fā)生情況比較

負(fù)荷劑量組患者再灌注心律失常發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者再灌注心律失常發(fā)生情況比較（例）Tab 3 Comparison of reperfusion arrhythmias between 2 groups（case）

2.3 兩組再灌注心律失常患者罪犯血管狹窄程度比較

兩組再灌注心律失常患者罪犯血管狹窄程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組再灌注心律失常患者罪犯血管狹窄程度比較（例）Tab 4 Comparison of the degree of vascular stenosis in patients with reperfusion arrhythmia between 2 groups（case）

2.4 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較

術(shù)前，兩組患者CK-MB、cTnT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后8 h，兩組患者CK-MB、cTnT水平均顯著高于同組術(shù)前，但負(fù)荷劑量組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），詳見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較（±s）Tab 5 Comparison of CK-MB and cTnT levels between 2 groups before and after operation（±s）

表5 兩組患者手術(shù)前后CK-MB、cTnT水平比較（±s）Tab 5 Comparison of CK-MB and cTnT levels between 2 groups before and after operation（±s）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01Note：vs.before operation，＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.01

組別負(fù)荷劑量組對照組術(shù)后8 h 1.64±0.38＊#2.07±0.43＊n 68 68 CK-MB，U/L術(shù)前169.86±36.34 166.38±35.56術(shù)后8 h 235.65±34.43＊#270.36±40.84＊cTnT，μg/L術(shù)前0.95±0.29 0.89±0.35

2.5 兩組患者主要不良心血管事件比較

兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組患者主要不良心血管事件比較（例）Tab 6 Comparison of major adverse cardiovascular events between 2 groups（case）

3 討論

再灌注心律失常臨床表現(xiàn)為血管再通后出現(xiàn)短暫的加速室性自主心律，心臟短陣發(fā)性室性心動過速或心室顫動，房室或束支傳導(dǎo)阻滯或出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房阻滯等，發(fā)生率可達38%～81%[5]。隨著ST段抬高型心肌梗死急診PCI治療的廣泛開展，這一心律失常現(xiàn)象在PCI術(shù)中較為常見[6]。ST段抬高型心肌梗死罪犯血管大多是完全閉塞的，血管開通的過程中，再灌注心律失常的發(fā)生率較高，應(yīng)引起重視。對于NSTEMI患者，罪犯血管閉塞情況亦較多見。由于常存在多支病變，掩蓋了透壁性心肌壞死的心電圖表現(xiàn)，或者已經(jīng)形成的側(cè)枝循環(huán)提供梗死區(qū)心外膜供血，導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌梗死，使得心電圖無ST段抬高，表現(xiàn)為NSTEMI。在罪犯血管開通的過程中，雖然介入時間晚于ST段抬高型心肌梗死的急診干預(yù)，但仍然會發(fā)生再灌注心律失常。再灌注心律失常的發(fā)生機制與鈣超載、氧自由基增多、中性粒細胞激活及微血管損傷，兒茶酚胺增多致心肌的自律性增高，再灌注后缺血區(qū)心室顫動閾下降，不應(yīng)期縮短易發(fā)生折返等有關(guān)[7]。這些機制均可引起心肌細胞心電活動的不穩(wěn)定性。對于NSTEMI患者，隨著發(fā)病時間的延長，雖然部分心肌已經(jīng)壞死，但仍有部分心肌處于嚴(yán)重缺血狀態(tài)，在缺血邊界區(qū)動作電位存在不均一性，而在PCI過程中，血流再灌注亦會增加心電活動紊亂而導(dǎo)致心律失常。

再灌注心律失常通常雖然是一個良性經(jīng)過，預(yù)后良好，但這些心律失常尤其是室性心律失常會導(dǎo)致患者的血流動力學(xué)改變，仍是缺血再灌注期間患者心源性死亡的原因之一。因此，減少再灌注心律失常的發(fā)生仍具有重要作用。有研究表明，他汀類藥物具有降低急性ST段抬高型心肌梗死患者心律失常的作用[2，8-9]。

瑞舒伐他汀對戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制作用優(yōu)于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀，酶抑制時間顯著長于阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀，其理想療效顯著高于其他他汀類藥物[3]。瑞舒伐他汀血藥濃度達峰時間中位值的范圍為2.5～5 h，半衰期達19 h。PCI術(shù)前12 h給予負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀20 mg，可促使藥物快速起效，且使血藥濃度處于相對穩(wěn)定的水平。本研究結(jié)果顯示，負(fù)荷劑量組患者再灌注心律失常發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其機制可能為他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎、保護血管內(nèi)皮功能的作用[10]。張?zhí)m芳等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予20 mg瑞舒伐他汀可顯著改善急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后冠狀動脈血流，保證心肌組織灌注，減少心肌缺血再灌注損傷。王金波等[12]研究發(fā)現(xiàn)，急診PCI術(shù)前頓服20 mg瑞舒伐他汀可降低ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈支架術(shù)后冠狀動脈血流校正的心肌梗死溶栓試驗（TIMI）幀數(shù)，改善心肌灌注。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者CK-MB、cTnT水平均顯著高于同組術(shù)前，但負(fù)荷劑量組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀可通過改善心肌灌注，減輕再灌注損傷，來降低再灌注心律失常的發(fā)生。

薈萃分析顯示，急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前給予高劑量瑞舒伐他汀（20或40 mg/d）可顯著減少術(shù)后主要心血管不良事件[13]。而本研究中兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，術(shù)前負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀未增加主要不良心血管事件的發(fā)生。兩組患者病變血管數(shù)、罪犯血管數(shù)、罪犯血管狹窄程度及兩組再灌注心律失常患者罪犯血管狹窄程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，PCI術(shù)后兩組患者的罪犯血管數(shù)及血管狹窄程度無差異。

綜上所述，PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀可降低急性NSTEMI患者再灌注心律失常發(fā)生率，其機制可能與該藥可改善患者的心肌灌注和減少再灌注損傷有關(guān)。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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