安徽省部分藥師對時辰藥理學相關知識認知情況的調查分析Δ

王亞芹，陳璐，張文，汪琳，周德喜，郭金虎，欒家杰#（1.皖南醫學院藥學院藥理教研室，安徽蕪湖 241002；2.皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽蕪湖 241000；.中山大學生命科學學院，廣州510006）

時辰藥理學（Chronopharmacology），又稱時間藥理學，起源于20世紀50年代，是一門由時間生物學和藥理學兩者交叉形成的研究藥物與生物節律的關系及相互影響的邊緣學科，主要研究機體晝夜節律對藥物作用和體內過程的影響，以及藥物對機體晝夜節律的影響[1-2]。大量臨床資料表明，人體的激素分泌、血壓、體溫、血糖水平、酶活性、膽固醇合成等生理參數都呈周期約為24 h的節律變化。而研究已證實，藥物在體內的過程如吸收、分布、代謝與排泄等亦均呈現出周期約為24 h的節律變化[3-5]。由此可見，人體生物節律對藥物在體內的過程有著重要的影響。

醫院藥師是連接患者、醫師和藥物的重要紐帶，是確保合理用藥、實現最佳療效的關鍵因素，在臨床藥物治療中發揮著不可或缺的重要作用。藥師運用時辰藥理學知識配合醫師制定合理的給藥方案，按生物節律給藥，可使給藥時間與人體生物節律同步，從而使用藥更加安全、有效[6]。本研究通過調查安徽省醫院藥師對時辰藥理學相關知識的認知情況，并結合調查數據進行分析和探討，旨在為進一步推動時辰藥理學應用于臨床和指導合理用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 調查對象

以安徽省40家醫院的部分藥師為對象進行調查。其中，三級甲等醫院23家，三級乙等醫院3家，二級甲等醫院14家。

1.2 調查方法

在參考相關文獻資料[7-9]及咨詢專家意見的基礎上自行設計調查問卷，通過預調查（20份問卷）后，針對有關問題進一步查閱文獻并討論后修改、完善，最終形成正式調查問卷。調查問卷內容包括：受訪藥師性別、年齡、工作年限和對生物節律、生理過程或指標以及疾病的生物節律性、按時辰藥理學給藥的優勢、各類藥物的時辰藥理學特點等的知曉情況。調查問卷是在一場國家級繼續醫學教育項目[2014-13-01-062（國）]會議上現場統一發放的，問卷以無記名方式填寫，填寫完畢后，所有調查問卷均現場回收。調查時間為2014年8月。

1.3 統計學方法

對所有回收的問卷進行篩查，填答缺項在2項及以上者視為無效問卷。采用SPSS 18.0統計學軟件對有效問卷數據進行統計、整理和分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受訪藥師基本情況

共發放問卷170份，回收有效問卷166份，有效回收率為97.65%。受訪藥師基本情況見表1。

表1 受訪藥師基本情況Tab 1 Basic information of interviewed pharmacists

2.2 不同工作年限受訪藥師對生物節律的知曉情況

生物節律包括晝夜節律、周節律、月節律、季節節律、年節律、潮汐節律、睡眠節律等，其中研究最多的是晝夜節律。調查結果顯示，受訪藥師對晝夜節律的知曉率為93.37%；對2種以上其他種類生物節律的知曉率為87.35%。同時，不同工作年限受訪藥師知曉率的差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 不同工作年限受訪藥師對生物節律的知曉情況Tab 2 Knowledge situation of interviewed pharmacists with different working years on biological rhythm

2.3 受訪藥師對生理過程或指標的生物節律性的知曉情況

人體許多的生理過程或指標均具有生物節律性（晝夜節律性），如：胃酸分泌的生物節律性表現為晝低夜高；血壓的生物節律性表現為“兩峰一谷”、晝高夜低；生長激素的分泌具有間歇性和生物節律性，這兩種特性均與睡眠-覺醒節律密切相關，在睡眠狀態下分泌明顯增加；褪黑素的濃度表現為晝低夜高。調查結果顯示，生理過程方面，受訪藥師對胃酸分泌的生物節律性的知曉率最高（75.30%），其次是血壓（67.47%），而對眼壓的生物節律性的知曉率最低（0.60%），其次是免疫功能（1.20%）；生理指標方面，受訪藥師對生長激素的生物節律性的知曉率最高（66.87%），其次是腎上腺皮質激素（51.20%），而對黃體酮的生物節律性的知曉率最低（0.60%），其次是胃泌素（1.20%），詳見表3。

表3 受訪藥師對生理過程或指標的生物節律性的知曉情況Tab 3 Knowledge situation of interviewed pharmacists on biological rhythm of the physiological processes or indexes

2.4 受訪藥師對疾病的生物節律性的知曉情況

人體許多疾病的病理過程也具有生物節律性，如：哮喘常在午夜到凌晨發作；類風濕性關節炎的發作在凌晨居多；疼痛的晝夜節律性由疼痛性質和誘發疾病種類共同決定。調查結果顯示，受訪藥師對過敏性鼻炎的生物節律性的知曉率最高（66.87%），其次是胃潰瘍和周期性偏頭痛（50.60%和50.00%），而對失眠的生物節律性的知曉率僅為1.81%，睡眠呼吸暫停綜合征和充血性心力衰竭也均不足20%，詳見表4。

表4 受訪藥師對疾病的生物節律性的知曉情況Tab 4 Knowledge situation of interviewed pharmacists on biological rhythm of disease

2.5 受訪藥師對按時辰藥理學給藥優勢的知曉情況

時辰藥理學應用于臨床有其獨特的優勢，根據生理過程或指標以及疾病的生物節律性，選擇最佳給藥時間，使之與人體生物節律同步，可達到最佳療效，并可避免產生耐藥性及毒副作用，使臨床疾病治療更加安全、合理。調查結果顯示，受訪藥師對按時辰藥理學給藥具有療效高（84.34%）、副作用低（81.33%）等優勢的知曉率高，詳見表5。

表5 受訪藥師對按時辰藥理學給藥優勢的知曉情況Tab 5 Knowledge situation of interviewed pharmacists on the superiority of drug use by chronopharmacology

2.6 受訪藥師對各類藥物的時辰藥理學特點的知曉情況

各類藥物的作用和體內過程都具有其時辰藥理學特點，給藥時間不同的情況下，相同劑量的同種藥物的療效和毒副作用可能有很大差異，如糖皮質激素類藥，腎上腺分泌糖皮質激素的高峰在早上，中午開始下降，到午夜降至最低，其服藥時間在早上可與人體的生物節律同步，可獲得最佳療效；又如抗高血壓藥，正常人的血壓早晨較高，中午開始下降，到午夜可達最低點，而大多數高血壓患者在夜間的血壓仍處于高值，故在夜間服藥更有利于控制血壓在正常水平，從而獲得最佳治療效果。調查結果顯示，受訪藥師對糖皮質激素類藥的時辰藥理學特點知曉率最高（34.34%），其次是抗高血壓藥（25.30%）、降血糖藥（13.86%），而對抗組胺藥的時辰藥理學特點知曉率最低（0.60%），詳見表6。

表6 受訪藥師對各類藥物的時辰藥理學特點的知曉情況Tab 6 Knowledge situation of interviewed pharmacists on the chronopharmacological characteristics of various drugs

3 討論

時辰藥理學是時間生物學和藥理學的成功結合。目前，在國外時辰藥理學已被越來越廣泛地應用于臨床，并得到醫師、藥師和護士的一致認可，通過科學、合理地選擇給藥時間，使同等劑量的藥物發揮最大的治療作用，并盡可能降低其毒副作用。

本次調查結果顯示，受訪藥師對生物節律、生理過程或指標以及疾病的生物節律性、按時辰藥理學給藥的優勢等時辰藥理學相關知識都有一定的了解。受訪藥師對晝夜節律的知曉率（93.37%）相當高；對胃酸分泌（75.30%）、血壓（67.47%）和生長激素（66.87%）等生理過程或指標的生物節律性的知曉率較高，對體溫、胰島素釋放、腎上腺皮質激素的知曉率也均超過50%，而這些都與基本生命體征密切相關；對過敏性鼻炎的生物節律性的知曉率（66.87%）較高，對胃潰瘍和周期性偏頭痛等疾病的生物節律性的知曉率均在50%以上，而這些都是發病率較高的常見疾病，藥師在日常工作中時常接觸；另外，受訪藥師普遍知曉按時辰藥理學給藥具有療效高、副作用低等優勢，而國外多項臨床研究也顯示，按時辰藥理學實施藥物治療能夠有效降低治療過程中藥物的毒副作用并獲得最佳的治療效果[10-13]。這反映出我國在臨床用藥中已經存在普及和推廣時辰藥理學理念的基礎。

本次調查結果還顯示，受訪藥師對一些不常接觸的生理過程或指標以及不常見的疾病的生物節律性了解仍存在不足，且對于各類藥物的時辰藥理學特點的了解總體不夠理想，有待進一步加強。受訪藥師對不常接觸的生理過程如眼壓（0.60%）、免疫功能（1.20%）、線粒體合成（6.63%），不常接觸的生理指標如黃體酮（0.06%）、胃泌素（1.20%）等的生物節律性知曉有很大欠缺；對不常見疾病如睡眠呼吸暫停綜合征（14.46%）、充血性心力衰竭（15.66%）等的生物節律性知曉度較差；對各類藥物的時辰藥理學特點知曉率最高為34.34%，最低為0.60%，整體知曉率不高，對該方面知識不夠了解。造成這些問題和不足的原因可能有以下幾點：（1）時辰藥理學的起步較晚，其相關知識宣傳培訓較少，且宣傳效果不明顯，而且相關知識也沒有系統地出現在醫學教材當中，知識體系尚未在我國形成主流，這就導致藥師對時辰藥理學相關知識了解相對較少。（2）國內外已進行時辰藥理學研究的藥物種類并不太多，很難從中總結到各類藥物與機體相互作用的生物節律性。（3）藥師的學歷層次整體偏低，博士及碩士學位很少，學士以下占多數，多數藥師長期在藥房工作而對臨床用藥關注較少，從而對時辰藥理學的關注也較少。（4）隨著藥品研發速度的加快，大量的新藥不斷面市，這使得藥師原本掌握的的相關知識老化速度加快，已無法滿足臨床的要求。

針對本次調查發現的問題，為切實提高我國醫院藥師對時辰藥理學相關知識的認知程度，從而進一步推動時辰藥理學應用于臨床和指導合理用藥，建議：（1）相關機構應聯合醫院根據藥師的實際情況制定合理的有關時辰藥理學相關知識的培訓及學習計劃，并加大力度宣傳，可以采取多樣化培訓與學習方式，適當增加培訓或學習的次數，有效提高藥師對時辰藥理學相關知識的認知度，使其能夠不斷地對自身的知識結構進行更新，從而為合理用藥工作的開展提供強大的技術支持。（2）醫院藥學管理者應提高對新進藥師的學歷要求，鼓勵藥師出去進修深造有關時辰藥理學的相關知識，提高藥師在該方面的學習積極性。（3）針對臨床常用藥物編寫臨床實用時辰藥理學治療用藥手冊，使藥師隨時可以查詢所用藥物的最佳給藥時間，為準確、科學給藥提供保障。（4）醫院相應部門可以將對時辰藥理學知識考核作為藥師人員績效考核的一部分，從而幫助藥師提高對時辰藥理學相關知識的關注和重視。（5）加大對各類藥物的時辰藥理學特點的研究力度，系統總結各類藥物與機體相互作用的生物節律性規律，從而更好地應用于臨床，指導合理用藥。

[1]Reinberg AE.Concepts in chronopharmacology[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，1992，32（1）：51-66.

[2]Nagayama H.Chronopharmacology of psychotropic drugs：circadian rhythms in drug effects and its implications to rhythms in the brain[J].Pharmacol Ther，1993，59（1）：31-54.

[3]張帶容，余早勤，張程亮，等.藥物體內過程的晝夜節律在臨床疾病治療中的應用[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（15）：1558-1560.

[4]Dallmann R，Brown SA，Gachon F.Chronopharmacology：new insights and therapeutic implications[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2014，54（1）：339-361.

[5]Erkekoglu P，Baydar T.Chronopharmacokinetics of drugs in toxicological aspects：a short review for pharmacy practitioners[J].J Res Pharm Pract，2012，1（1）：3-9.

[6]Kaur G，Gan YL，Phillips CL，et al.Chronotherapy in practice：the perspective of the community pharmacist[J].Int J Clin Pharm，2016，38（1）：171-182.

[7]韋邦.臨床合理用藥中時辰藥理學的應用指導作用[J].醫學理論與實踐，2014，27（1）：121-123.

[8]劉軍.時辰藥理學與臨床藥學[J].中國醫藥指南，2011，9（18）：53-54.

[9]梁爽，邵珠民，周宏.護理人員時辰藥理學知識知曉度的調查研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2009，30（22）：2839-2840.

[10]Dallaspezia S，Benedetti F.Chronobiology of bipolar disorder：therapeutic implication[J].Curr Psychiatry Rep，2015，17（8）：606.

[11]Hermida RC，Ayala DE，Smolensky MH，et al.Chronotherapy with conventional blood pressure medications improves management of hypertension and reduces cardiovascular and stroke risks[J].Hypertens Res，2015，39（5）：1-16.

[12]Smolensky MH，Hermida RC，Reinberg A，et al.Circadian disruption：new clinical perspective of disease pathology and basis for chronotherapeutic intervention[J].Chronobiol Int，2016，33（8）：1101-1119.

[13]Ortiz-Tudela E，Innominato PF，Rol MA，et al.Relevance of internal time and circadian robustness for cancer patients[J].BMC Cancer，2016，16（1）：285-296.