微小RNA-92與惡性腫瘤關系的研究進展

郭鳳軍，鄒穎剛，李 丹，田靜巖

(1.吉林大學第二醫院，吉林 長春130041；2.吉林大學第一醫院二部，吉林 長春130031)

微小RNA( miRNAs)是一類內源性的高度保守的非編碼蛋白質的單鏈小分子RNA。它們通過與靶基因結合，在轉錄后水平導致靶mRNA的翻譯抑制或降解，調節靶基因的表達[1]。微小RNA-92 (miR-92)是近年來發現的一種新型miRNA，含有22個核苷酸，定位于人染色體13q31.3[2]，是miR-17-92基因簇的成員，其它6個成員包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a 和 miR-19b-1[3]。MiR-92通過作用于調節細胞增殖、凋亡及細胞信號傳導的基因，參與哺乳動物的組織器官發育、細胞分化和凋亡等生命活動及癌癥的發生發展過程[4]。本文對miR-92與惡性腫瘤的關系做一綜述，旨在更深入的研究miR-92在惡性腫瘤中的表達及作用機制，以期為臨床所用。

1 miR-92表達模式

許多miRNAs的表達具有時序性和組織特異性，尤其是那些涉及調節機體生長發育的miRNAs。研究表明，老鼠的干細胞中有miR-92的表達。這些全能細胞代表著哺乳動物發展的早期階段。miR-92亦被發現在完全分化4天的細胞以及成人的組織細胞內表達。如果一個miRNA在生命的各個階段都表達，這樣的miRNA對于調節細胞生理機能的各個方面都起到重要作用。研究表明，miR-92在細胞的信號傳導，細胞周期、增殖及凋亡等各方面都有調節作用。

2 miR-92作用的靶基因

有人用miRNAs分析軟件發現有300多個miR-92的結合位點，其中最顯著的兩個基因是ERβ1和MUC16[5]。在上皮細胞中，miR-92直接作用于整合素-α5和E-粘蛋白[6]。有研究認為miR-92通過靶向作用促凋亡基因Bim，抑制結腸癌細胞的凋亡[7]。另有研究表明，在神經母細胞瘤中，miR-92直接靶向作用Dickkopf-3(DKK3)而發揮作用[8]。有學者[9]研究發現miR-92通過靶基因GSK3β作用Wnt/c-myc/MMP7信號傳導通路，進而促進膀胱癌的發生。miR-92在胃癌組織中過度表達，通過作用于靶基因FXR促進胃癌細胞的增殖和侵襲[10]。

3 miR-92與惡性腫瘤的關系

研究表明miR-92在包括肝癌、膀胱癌、肺癌在內的許多其他癌癥中都異常表達，其可能通過調節細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移等多種機制參與癌癥的發生發展，并影響癌癥患者的預后。

3.1miR-92與肝癌

Shigoka等人[2]通過原位雜交的方法發現，miR-92a在肝癌組織中呈過表達，但其表達程度與患者的性別、年齡、病毒感染類型、臨床階段、腫瘤分化階段無關，在肝癌細胞中轉染抗miR-92a的互補miRNA，肝癌細胞的增殖能力顯著降低。過表達miR-92a，肝癌細胞的增殖能力增強。然而在肝癌患者血漿中miR-92a的含量較正常人顯著下降，且手術后血漿中的miR-92a水平有明顯增高，盡管研究者們不能解釋血漿中miR-92水平降低的原因，但認為，miR-92a在肝癌的發展中起了重要的作用。

Romilola等人[11]發現在大部分肝癌病人組織中miR-92、miR-145、miR-122、miR-195、miR-199a、miR-199a-b表達下調，miR-222表達上調。miR-92的表達與端粒酶的活性、8-OHdG的水平及Bad/Bax的比值呈正相關。推測miR-92通過調節細胞凋亡和增殖而調節氧化應激引起的肝細胞DNA損傷。

3.2miR-92與結直腸癌

Ng[12]和Wu[13]等的相關研究表明，miR-92a在結腸癌患者的外周循環及糞便中的含量較對照組明顯增高，提示miR-92a對直腸癌的診斷具有較高的敏感性，能夠發現早期的結直腸癌病變，有望成為一個早期診斷和篩查結直腸癌的指標。MiR-92a與結腸癌患者的預后及存活率密切相關，miR-92a通過PTEN調節的PI3K/AKT信號通路調節結腸癌的轉移[14]。

3.3miR-92與多發性骨髓瘤

MiR-17-92基因簇定位于13染色體的長臂，半數的多發性骨髓瘤的患者存在13號染色體基因的缺失，但miR-17-92基因的表達水平與13號染色體基因的缺失無關。在多發性骨髓瘤中，miR-92、miR-15a、miR-16-1、miR-17、miR-20a的高表達與患者的無疾病進展的生存期短、預后差密切相關[15]。

Chen等[16]的研究表明，沉默致癌基因Myc，能夠抑制多發性骨髓瘤細胞的生長，誘導細胞凋亡，并下調miR-17-92基因的表達。推測Myc抑制細胞凋亡的機制是Myc首先激活miR-17-92，然后miR-17-92靶向下調促凋亡蛋白Bim的表達，進而抑制細胞凋亡。該研究還表明高表達miR-92、miR-17、miR-20的病人較低表達miR-92、miR-17、miR-20的病人無疾病進展的生存期短。推測miR-17-92基因對多發性骨髓瘤的發生及預后有著重要的作用。

3.4miR-92與膀胱癌

研究發現血液中miR-92及miR-33等的表達與膀胱癌患者的臨床分期呈負相關，推測血漿中某些miRNAs表達可作為篩查膀胱癌的無創性手段[17]。與正常膀胱組織相比，miR-92在膀胱癌組織中表達明顯上調，miR-92通過促進cyclin D1,c-myc及 MMP7的表達促進膀胱癌細胞的增殖和侵襲，并且發現miR-92a通過下調E-鈣粘連蛋白，上調波形蛋白促進上皮-間質轉化[9]。

3.5miR-92與乳腺癌

有研究表明[5]，原發性乳腺癌中miR-92與ERβ1的表達成負相關，抑制miR-92，ERβ1的表達增加，過表達miR-92，ERβ1的表達下降，miR-92通過直接作用于ERβ1的3’UTR，下調ERβ1的表達。推測，miR-92通過抑制ERβ1的表達，促進乳腺癌的發生。

乳腺癌患者血清及組織中miR-92水平較正常對照組人群降低，miR-21水平升高，并且與腫瘤的大小及淋巴結轉移相關。循環miR-92a和miR-21水平可以作為一個新型乳腺癌篩查標志物[18]。

侵襲性乳腺癌患者癌組織中miR-92表達顯著下調,miR-92a表達水平與腫瘤患者的臨床分級、復發、生存率及腫瘤相關巨噬細胞浸潤能力成負相關，是獨立的預后決定因子，下調miR-92可促進腫瘤的轉移[19]。

3.6miR-92與卵巢癌

Resnick等[20]研究發現卵巢癌患者血液中miR-21、miR-92、miR-93、miR-126呈高表達，miR-155、miR-127呈低表達。有3例卵巢癌病人CA125表達正常，而miR-21、miR-92、miR-93水平升高，表明miRNA是傳統篩查卵巢癌方法的有利補充。本課題組的前期研究也表明[21]，與健康對照組相比，上皮性卵巢癌患者血清中miR-92的表達水平升高，且miR-92的表達水平與上皮性卵巢癌患者的臨床分期及淋巴結轉移呈正相關，所以檢測血液中的miRNAs是一種很有前景的診斷腫瘤、評價治療效果及預后的方法。

3.7miR-92與宮頸癌

MiR-92a在宮頸癌細胞和組織中明顯上調，miR-92a通過調控細胞周期G1期向S期的轉換促進宮頸癌細胞的增殖，并通過FBXW7基因調控癌細胞的增殖和侵襲能力。MiR-92a在宮頸癌中發揮致癌基因的作用[22]。

3.8miR-92與白血病

與正常人相比，急性白血病患者組織細胞中miR-92的表達明顯升高，而他們血漿中的miR-92水平卻明顯下降。特別是miR-92 與miR-618的比值可以有效區分白血病病人和正常人。miR-92 與miR-618的比值可以作為一個非常有潛力的篩查白血病的生物標志[23]。

3.9miR-92與神經母細胞瘤

miR-92在神經母細胞瘤中呈高表達狀態，進一步的研究表明只有在Sonic Hedgehog Pathway (SHH)途徑被激活時，miR-92才表現為過表達[24]。因此推測miR-92通過激活SHH途徑誘導神經母細胞瘤的發生。

4 展望與前景

綜上所述，miR-92在一些惡性腫瘤組織和血液中呈高表達的狀態，而在某些惡性腫瘤患者的血液中呈低表達狀態,miR-92有望成為篩查某些癌癥的早期標志，預測癌癥患者的預后，成為癌癥治療的新靶點。但是目前對miR-92的研究還處于初級階段，需要我們更深入的研究miR-92在癌癥發生發展中的作用和機制，以期最終為臨床診斷及治療癌癥所用。

作者簡介：郭鳳軍,37歲,女,醫學博士,主治醫師,主要研究方向：卵巢腫瘤的診斷與治療.