膠囊內鏡在長期服用阿司匹林的冠心病患者中的診斷價值

任桂晶，韓 琳，秦少游，周長玉

(吉林大學中日聯誼醫院 消化內科，吉林 長春130033)

近年來冠心病的發病率逐年升高，相應的診療技術也在飛速進步。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的開展，提高了此類患者血管重建的成功率。但也帶來了麻煩，即術后必須長期規律口服抗血小板藥，以預防支架部位血栓形成。最常用的抗血小板藥是阿司匹林和氯吡格雷。隨著低劑量阿司匹林(LDA)的廣泛應用，相關副作用逐漸出現，如腹部不適、腹脹、便秘、出血等，許多患者因不能耐受明顯的腹部不適而自行停藥，還有部分患者長期無明顯不適，直至出現消化道出血、穿孔、腸梗阻等嚴重并發癥而被迫停藥。研究顯示[1]，心血管疾病患者停用LDA，會使死亡和心血管事件的風險增加7倍。因此，對此類患者的LDA相關胃腸疾病的早期診斷很重要。對于不能耐受或因嚴重心血管疾病不宜行胃鏡、小腸鏡檢查的患者，膠囊內鏡的應用對其具有重要意義，憑借其無創、無痛的特點，在此類患者中得以廣泛應用。

1 我國冠心病死亡情況及阿司匹林使用情況

心血管疾病是威脅人類生命健康的頭號殺手，隨著生活方式及飲食結構的改變，冠心病成為老年心血管疾病的主要死亡原因。根據《中國心血管病報告2016》記載[2]，2015年中國冠心病死亡率城市為110.67/10萬，農村為110.91/10萬，呈逐年上升趨勢。2002-2015年急性心肌梗死的死亡率總體也呈上升態勢。中國冠心病介入治療總例數增加趨勢明顯，2015年大陸地區冠心病介入治療的總例數為567583例，我國平均每百萬人口有426.82例患者行介入治療。從逐年增加的死亡率可以看出，冠心病的患病率在不斷升高，推測死亡率增加的原因，部分患者沒有得到及時、正確或規律的治療可能是其中一個重要原因。

阿司匹林因具有抗血小板作用，能有效預防心血管不良事件的發生，成為心血管不良事件的一級預防用藥。2010年首部《中國國家處方集》規定[4]，所有冠心病患者均應長期服用LDA作為二級預防。專家共識[5]指出，急性冠脈綜合征患者無論是否行PCI，均應長期服用LDA，PCI術后患者應聯合口服替格瑞洛或氯吡格雷12個月。劉軍等[3]曾對中國內地31個省市自治區32家三級醫院和32家二級醫院的2781例既往確診為冠心病的門診患者進行調查，證實平均83．6%的患者在服用LDA。

2 LDA相關胃腸病臨床及內鏡表現

在膠囊內鏡(CE)開展之前，關于LDA相關消化道損傷，人們更關注胃及十二指腸，即上消化道。Cayla等[6]報道，約15%-20%的LDA服用者會出現上消化道癥狀，如燒心、上腹不適、噯氣、早飽等。Valkhoff等[7]進行一項納入22901例長期服用阿司匹林(<325 mg.d-1)患者的系統評價，共有207例發生上消化道出血，發生率為2.6%。Iwamoto 等[8]報道，長期服用LDA的患者中，約60%伴有上消化道黏膜糜爛，潰瘍檢出率為11%。楊黃歡等[9]對119例服用LDA超過1年的患者行胃鏡檢查，通過與同期250例未服用LDA者的胃鏡比較，證實胃竇、尤其近幽門區是最常發生損傷的部位，且以不典型、多發潰瘍最常見。為避免LDA對胃的直接刺激，同時防止藥物在胃內溶解而導致藥物失效，醫藥專家研制出了可在小腸堿性環境下分解的腸溶阿司匹林，這在很大程度降低了胃黏膜損傷的風險，因此目前廣泛應用于臨床。然而，Endo等[10]納入70例服用LDA超過3個月且行CE檢查的患者，其中55例服用腸溶阿司匹林(腸溶組)，15例服用緩沖阿司匹林(緩沖組)，對他們的CE圖像進行研究。結果顯示，腸溶組黏膜損傷比緩沖組更常見，腸溶組中診斷為小腸潰瘍(≥1處)者為22例(38.2%)，而緩沖組僅1例(6.7%)，且兩組患者潰瘍及糜爛病灶數量存在顯著差異，前者明顯多于后者。此外，大多數服用LDA者的小腸黏膜損傷呈多灶性、均勻分布，但在腸溶組，潰瘍有分布于小腸遠端的趨勢，而緩沖組小腸近端略傾向于發生糜爛和潰瘍，且前者小腸潰瘍患者的百分比高于后者(27.3% VS 0%，P<0.05)。因此認為，使用腸溶阿司匹林可能將損傷效應轉移給了遠端小腸。

幾十年來，由于被LDA等非甾體抗炎藥(NSAID)在胃和近端十二指腸內引起的損傷所掩蓋及檢查手段限制，NSAID相關小腸損傷在很大程度上被忽視，隨著CE的廣泛使用，NSAID腸病逐漸被大家認識。Adebayo等[11]報道，60%-70% 的NSAID腸病處于亞臨床狀態，疾病表現為非特異性癥狀，如缺鐵性貧血、消化道出血、低白蛋白血癥、維生素B12或膽汁酸吸收不良、腹瀉和急性腹痛。小腸損傷引起的消化道大出血、腸腔狹窄和潰瘍穿孔等嚴重并發癥罕見，但可能致命。Park等[12]總結道，典型的NSAID誘導的小腸損傷被稱為隔膜樣狹窄，是長期潰瘍性病變發生纖維化所致，臨床可表現為腸梗阻癥狀、腸出血及腹痛等。Iwamoto等[13]納入181例因不明原因消化道出血行CE檢查的患者，依據LDA和NSAID應用類型及鏡下特點進行評估：在181例患者中，13例(7.2%)診斷為小腸潰瘍，45例(24.9%)診斷為小腸糜爛；在13例小腸潰瘍患者中，8例服用LDA 或NSAID(5例為NSAID，3例為LDA聯合氯吡格雷)；在45例小腸糜爛患者中，27例服用LDA或NSAID(7例為NSAID，9例為LDA，9例為LDA 聯合氯吡格雷，2例為LDA 聯合華法林)；糜爛主要發生于長期服用LDA 者，而潰瘍主要發生于非阿司匹林NSAID服用者；在長期服用LDA、LDA聯合氯吡格雷、非阿司匹林NSAID中，糜爛及潰瘍的患病率分別為64.3%，80.0%，75.0%，LDA聯合氯吡格雷者，其潰瘍發生比例從0%增加至20%；糜爛性病變可位于整個小腸(空腸、回腸)，而潰瘍性病變主要位于回腸(P<0.05)。

研究表明[14]，服藥后12個月內為消化道損傷的多發階段，3個月時為高峰期。短期應用LDA也可造成小腸黏膜受損，Smecuol 等[16]入選 20 例健康成年志愿者，服用14天LDA(100 mg.d-1)后行CE檢查，發現 50% 的受試者出現小腸黏膜損傷，包括出現淤血點、糜爛、潰瘍或伴潰瘍出血。因此，對于服用LDA并出現上述癥狀者，無論服藥史長短，均應警惕發生胃腸黏膜損傷的可能。但由于阿司匹林的鎮痛作用，一些患者幾乎沒有典型臨床表現，但卻已經存在黏膜損傷。還有部分患者因高齡、病重等不能耐受或顧慮內鏡檢查帶來的不適感受而不愿接受內鏡檢查，導致不能及時評估小腸損傷情況，貽誤病情。CE作為一種無創、無痛的診斷方法，可觀察包括食管、胃十二指腸、空腸、回腸在內的整個消化道的情況，有望成為此類患者的首選檢查。

3 LDA相關胃腸病篩查

預防LDA相關胃腸病最有效的方法是停藥。但對于冠心病等需長期抗血小板治療的患者，停藥是禁忌。《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》[15]指出，為最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，臨床醫生應做好風險評估和篩查，尤其年齡≥65歲、有消化道出血或潰瘍病史、有消化不良或胃食管反流癥狀、合用其他藥(抗血栓藥、NSAID、糖皮質激素)、伴幽門螺桿菌感染、吸煙、飲酒等高危人群；對所有接受抗血小板治療的患者進行指導，監測糞便顏色，每1-3個月定期檢查糞便潛血及血常規，出現異常及時診治。目前認為，對于小腸損傷，CE的敏感性明顯高于小腸鏡，而特異性與小腸鏡相當，是小腸疾病診斷、篩查的首選。雖然CE尚存在某些缺陷，如不能對病變部位反復多角度觀察、無法行活檢及鏡下治療、價格昂貴等，但是，相信隨著科技的發展，CE將會日臻完美，其在老年患者小腸疾病的診治中將起到不可估量的作用。

關于LDA相關小腸黏膜損傷，目前尚無有效防治辦法。自行停藥會增加死亡或心血管事件的風險。在找到有效解決辦法之前，我們能做的是：做好風險評估及衛生宣教，提高患者對抗血小板治療的意義的了解；定期行糞便潛血及血常規隨訪，尤其在胃腸損傷高峰期及高危人群中，建議對于結果陽性的患者可行CE檢查，及早發現LDA相關小腸損傷，并評估病變嚴重程度，在權衡利弊之后，科學地做出停藥或繼續治療或調整治理方案等決策，最大限度地保障該類患者的服藥依從性，盡量減少LDA相關嚴重并發癥的發生和因自行停藥導致的不良事件。若條件允許，可將CE列入服用LDA的冠心病患者(尤其PCI后)的隨訪項目。