低劑量甲氨喋呤致重度黏膜反應及骨髓抑制1例報道

趙亞男，韓 冷，高 歡，代恩勇，白元松

(吉林大學中日聯誼醫院 血液腫瘤科，吉林 長春130033)

1 病例資料

患者女性，36歲，葡萄胎清宮術后5個月于2017年7月20日入院。既往史：類風濕關節炎病史多年，10年前行人工晶體植入術。2017年2月行葡萄胎清宮術，明確診斷為妊娠滋養細胞腫瘤(低危組)，術后定期復查血HCG進行性升高，最高達41431 IU/ml。4月12日起于外院行氟脲嘧啶1 500 mg d1-8靜點化療，出現2度腹瀉及胃腸道反應，對癥后緩解。5月16日入我院，5月18日、6月10日、6月30日起于我科繼續2-4周期化療，無明顯不良反應，HCG降至1245 IU/ml，期間腎功能CREA波動在106-116 μmol/L。7月20日血常規Hb 88 g/L；血白蛋白39.8 g/L；尿常規pH 7.0；腎功CREA 116.3 μmol/L；血HCG 1063 I U/ml，患者及家屬要求更換化療方案，7月21日起予甲氨喋呤單藥化療，用量：55 mg d1、3、5、7肌注，亞葉酸鈣5.5 mg d2、4、6、8 肌注解救。7月24日輕度咽痛，無口腔潰瘍，7月26目發熱，體溫38.5℃，口腔黏膜、鼻黏膜多處糜爛、潰瘍，并四肢、軀干及頜面部皮膚環形紅斑、部分水皰，血常規示WBC0.84×109/L、Hb82 g/L、Plt133×109/L；腎功CREA 109 μmol/L；降鈣素原0.17 ng/ml，G試驗陰性，予禁食水、靜脈營養，亞胺培南1.0 q8h抗炎，粒細胞刺激因子300 μg升白，并維生素B12、亞葉酸鈣交替漱口，高錳酸鉀坐浴，7月28日體溫降至正常。7月29日血常規WBC1.52×109/L、Hb76 g/L、Plt60×109/L；7月30日再次發熱，體溫38.6℃，口腔分泌大片血狀黏膜，四肢皮膚部分淺表糜爛、潰瘍，血常規示WBC0.65×109/L、Hb76 g/L、Plt 33×109/L；腎功CREA 95.37 μmol/L，加用氟康唑0.2 qd、利奈唑胺0.6 q12h抗炎，升白加量至450 μg。7月31日甲氨喋呤濃度0.05，血常規示WBC0.68×109/L、Hb64 g/L、Plt 19×109/L。8月1日體溫降至正常，8月2日血常規示WBC0.92×109/L、Hb70 g/L、Plt 8×109/L；腎功CREA 85.86 μmol/L，輸注血小板1單位；8月4日血常規示WBC1.04×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；8月6日血常規示WBC1.74×109/L、Hb70 g/L、Plt 13×109/L；8月8日血常規示WBC3.58×109/L、Hb70 g/L、Plt 33×109/L；血象逐漸恢復，黏膜破損緩解，四肢皮膚結痂，逐漸可進食，停用升白，8月9日外周血WBC9.2×109/L、Plt 40×109/L，好轉出院，院外隨訪1周基本痊愈。

2 討論

1956年Hertz等[1]首次報道甲氨喋呤(MTX)可使妊娠滋養層細胞腫瘤(GTN)患者獲得持續緩解，單藥應用于低危組GTN。MTX抑制DNA合成主要作用于增殖期細胞，人體造血系統和消化道黏膜上皮細胞的更新率最高，因此MTX副作用更容易累及消化道和骨髓[2]。黏膜損傷及骨髓抑制多發生于大劑量應用時，故大劑量MTX使用時常需亞葉酸鈣(CF)解救，并監測MTX血藥濃度。低劑量應用副作用較輕，耐受性較好，不需特殊處理。低劑量MTX導致嚴重骨髓抑制及黏膜反應少見。

MTX與其他藥物類似，不良反應可分為以下2種：可預測型(A型)和不可預測型(B型)，前者與藥物在體內蓄積有關，多與用藥總量和時間成正比，后者屬于免疫或過敏反應，與用藥劑量和時間無關。該患者共應用3劑MTX，總劑量165 mg，且均應用CF解救，仍出現嚴重皮膚及消化道黏膜反應及骨髓抑制，故屬于B型可能性大，提示MTX超敏感。MTX骨髓抑制最高峰為用藥后7-10天，多于14-16天恢復[3]。該患者血常規最低值出現于用藥結束后第6天，第16天血象基本恢復正常，與文獻報道相似。

MTX的排泄延遲各個研究中心標準不同，大多數學者將其定義為用藥24 h后血藥濃度≥10 μmol/L，48 h的血藥濃度≥1 μmol/L，72 h的血藥濃度≥ 0.2 μmol/L[4]。Barrie等[5]認為大劑量 MTX 化療時,血藥濃度大于 0.01 μmol/L持續 48 h則可引起嚴重的血細胞減少和黏膜損害。本例患者24h MTX濃度0.3 μmol/L，120 h MTX濃度0.05 μmol/L，略高于0.01 μmol/ L,考慮與之有關，此外推測毒性作用還可能與 MTX 在組織細胞內積聚有關。有研究表明，類風濕關節炎患者停用 MTX 數年后,仍能在肝活檢細胞中發現多谷氨酸化MTX[6]。

低劑量甲氨喋呤引起的嚴重不良反應除了與藥物本身有關，還與患者的年齡、腎功能狀態、血清白蛋白水平、合并用藥、基因多態性及葉酸缺乏有關[7]。MTX經腎臟排泄，其代謝產物7-OH MTX在酸性環境下容易形成結晶沉積于腎小管，腎功能不全進一步導致MTX排泄延遲，故堿化尿液可減輕MTX在腎小管的蓄積。Sand等[8]測定了11例應用大劑量MTX與肌酐清除率的比值，結果顯示隨著尿液pH值增高，MTX的清除率顯著提高，故有學者建議[9]應用口服聯合靜點碳酸氫鈉與單獨靜點碳酸氫鈉相比可明顯縮短尿液堿化時間，從而減輕腎毒性，減少副作用的發生。相關研究表明，年齡本身不是危險因素,隨著年齡增長,腎功能逐漸減退,MTX排泄減慢才是小劑量 MTX 易在老年患者中引起嚴重不良反應的原因[10]。此外，MTX進入人體后，50%-60%與血漿蛋白結合，低蛋白血癥減少MTX與血漿蛋白結合，故發揮藥理作用的游離MTX濃度增加，導致不良反應的發生。質子泵抑制劑因其能阻斷腎臟的H+/K+-ATP酶導致MTX清除延遲；非甾體抗炎藥、青霉素類藥物通過競爭轉運蛋白[11]而減弱腎血管舒張作用，減少腎臟血流量，降低腎小球濾過率從而導致MTX的消除延遲；氟喹諾酮類藥物可能通過改變血漿蛋白結合率、干擾肝臟醛縮酶等機制使MTX排泄延遲[12]。

MTHFR是葉酸代謝過程的關鍵酶，C677T、A1298C是常見的基因多態位點，研究[13]發現MTHFR677突變基因型降低了MTX的清除率，加重了黏膜損傷的發生。還有些學者認為[14]葉酸缺乏是MTX引起不良反應的原因之一，加用葉酸并沒有明顯降低MTX治療作用，卻可部分減少 MTX的不良反應。

本例患者為青年女性，用藥前尿液pH 7.0，腎功能CREA 116.8 μmol/L，肌酐清除率50.68 ml/(min*1.73 m2)，血清白蛋白39.8 g/L，血常規示血紅蛋白88 g/L，合并用藥有奧美拉唑、亞胺培南、氟康唑和利奈唑胺，考慮患者低劑量MTX后出現嚴重骨髓抑制及黏膜損傷與基礎腎功能肌酐升高、肌酐清除率下降、合并應用質子泵抑制劑有關，該患者未行葉酸水平及MTHFR基因多態性檢測，不除外存在用藥前葉酸缺乏及MTHFR677突變所致的甲氨喋呤代謝異常。

綜上所述，低劑量甲氨喋呤所致的嚴重不良反應發生率較低，但仍有致死案例[15]，故應用低劑量甲氨喋呤時也應注意以下幾點：①用藥前充分基線評估，包括葉酸水平、MTHFR基因、肝腎功能、尿常規，及時糾正低蛋白、補充葉酸缺乏；②用藥時注意水化堿化，保證液體量，進行MTX濃度的動態監測，盡量避免同時應用導致MTX排泄延遲的藥物；③用藥后定期監測血常規、肝腎功能，對不良反應的發生做到早發現、早處理。