近視遺傳易感基因的研究進展

徐常欽,仲 煒,馬靈軍*

(1.成都市第三人民醫院 眼科，四川 成都610031;2.吉林大學中日聯誼醫院 眼科，吉林 長春130033)

近視是最常見的屈光不正，在東亞青少年中比較普遍，根據屈光度不同通常分為中低度近視(球鏡屈光度小于-6.00D)和高度近視(球鏡屈光度等于或大于-6.00D )。據統計中國上海10歲學齡兒童近視發病率為52.2%[1]，香港17歲學生近視發病率達74%[2]，北京6到18歲青少年近視的平均發病率為70.9%，其中高度近視為8.6%[3]。世界衛生組織(WHO)認為，不充分矯正的近視(未校正或校正不足)是視力障礙的主要原因[4]。

目前認為高度近視是多因子和(或)單基因遺傳病，其遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和性連鎖隱性遺傳等[5]。因此尋找近視遺傳易感基因，研究這些基因和環境的相互作用以明確致病機制，并針對不同個體對近視的易感性給予干涉有可能成為防治近視的有效策略。

1 眼軸長度和角膜曲率基因

生物體的屈光狀態受眼球屈光系統中各個生物學參數的綜合影響，主要參數有角膜曲率、眼軸長度。根據眼軸改變與否，近視分為軸性近視和屈光性近視。眾所周知，大部分近視是由于眼軸長度相對延長導致的，研究發現眼軸長度遺傳穩定性比近視遺傳穩定性更高，將眼軸長度用作近視遺傳研究的內表型，可最小化甚至避免由更復雜的近視表型引起的偏倚[6]。ZC3H11B是第一個經全基因組關聯研究(genome-wide association study，簡寫GWAS)確定的關聯眼軸長度和亞洲人高度近視的基因[7]。隨后在歐洲人群和亞洲人群中進行的GWAS又發現了8個眼軸長度相關基因(C3orf26，RSPO1，GJD2，ZNRF3，LAMA2，CD55，MIP和ALPPL2)，并再次確認了以前報道的基因ZC3H11B[8]。這9個基因中有5個(LAMA2，GJD2，CD55，ALPPL2和ZC3H11B)與屈光不正相關，另外2個基因(RSPO1，ZNRF3)是編碼蛋白質直接參與Wnt信號通路調節眼組織發育[8]。隨后，Li等[9]在漢族人群高度近視病例與正視眼對照研究中發現ZC3H11B，RSPO1和GJD2這3個基因與漢族人群高度近視有關聯。角膜是重要的人眼屈光介質，角膜曲率半徑變短可以導致屈光性近視。目前GWAS已發現4個基因(MTOR、PDGFRA、CMPK1、RBP3)與亞洲人群的角膜曲率有關[10，11]，其中發現PDGFRA的變異體和RBP3的錯義突變與眼軸長度相關[12，11]。

2 MYP位點

從1998年Young等[13]發現第一個近視遺傳位點位于染色體18p11.31開始，20年間國內外學者應用連鎖分析(linkage analyses)、分離分析(segregation analyses)、GWAS、候選基因分析(candidate-gene approaches)、新一代測序(next-generation sequencing)等方法研究近視遺傳易感基因，應用的遺傳標記主要有微衛星(microsatellite)和單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，簡寫SNP)。

目前經國際人類基因命名委員會批準并已在《人類孟德爾遺傳》網上有定位的近視遺傳位點有25個，大部分位點是在高度近視家系或雙生子隊列中通過微衛星標記進行連鎖分析和測序研究定位的。但是每一個位點區間相當寬，運用外顯子組測序、自動分析等方法在7個位點發現與高度近視相關的基因突變。SCO2基因位于染色體22q13.33上。SCO2突變可能改變視網膜功能和形成高度近視[14]。ZNF644基因位于染色體1p22.2上。ZNF644突變體可能導致高度近視患者眼軸伸長[15]。CCDC111基因位于染色體4q35.1上，在角膜上皮細胞、鞏膜成纖維細胞、視網膜Müller細胞和晶狀體囊上皮細胞等人眼組織的原代細胞培養物中普遍表達。CCDC111突變的患者近視度數非常高(-6.5到-32.15D)，眼軸長度很長(24.65-33.42毫米)[16]。LRPAP1基因位于染色體4p16.3上，在LRPAP1突變的個體細胞中觀察到LRP1明顯缺乏和TGF-β上調，TGF-β上調會影響鞏膜的細胞外基質(ECM)表達，增加眼軸長度[17]。SLC39A5基因位于染色體12q13.3上，在鞏膜和視網膜中大量表達，SLC39A5突變顯著上調Smad1表達，導致BMP/TGF-β途徑失調形成高度近視[18]。P4HA2基因位于染色體5q31.1上。P4HA2突變可能導致鞏膜膠原蛋白不穩定，失去維持眼球形態的功能，繼而形成眼軸長度增加的高度近視表型[19]。ARR3基因位于染色體Xq13.1上，編碼特異性存在于視網膜中的視錐抑制蛋白，ARR3雜合突變只導致女性發生高度近視，而男性攜帶者不受影響[20]。以上這些基因突變只導致了一小部分高度近視，大部分高度近視遺傳位點的基因和致病變異還沒有發現。

3 近視GWAS

由于近視具有遺傳異質性、外顯不完全、多基因、單個基因效應微弱以及受到環境因子交互作用的影響等特點，單獨的候選基因的關聯研究不適宜尋找致病基因，經典家系連鎖分析也受到了限制。近年來，隨著基因組學研究和基因芯片技術的發展，GWAS成為了研究近視遺傳易感基因的主要手段。目前已進行的近視GWAS有兩種，一種是高度近視的病例-對照研究，一種是以等效球鏡屈光度數(spherical equivalent)作為量化指標，基于人群的大樣本量的研究，已發現許多基因和位點與近視的發生有關。其中Verhoeven等[21]的CREAM研究和Kiefer等[22]的23andMe研究在近視遺傳研究領域具有里程碑式的意義。Verhoeven等的研究對象來自國際多中心研究機構的32個研究，共計納入37382例歐洲患者和8376例亞洲患者，發現了24個新的導致屈光不正相關基因座。Kiefer等的研究對象來自遺傳公司23andMe的客服群，收集了45771例歐洲血統患者，不僅驗證了以往GWAS報道的RASGRF1和GJD2基因，還報道了20個新的近視相關基因座。這兩項研究都匯集了大量的樣本，顯示有大量遺傳易感區域是相互重疊的。隨后Simpson等[23]對9個研究機構的歐洲人群GWAS結果進行固定效應薈萃分析證實了23andMe研究中的10個近視易感基因。Yoshikawa等[24]把CREAM研究和23andMe研究結果在日本人群中進行了驗證試驗，顯示15個近視和屈光不正易感基因可以被復制。

GWAS中發現一部分遺傳標記位于轉錄編碼區外，其功能可能是影響編碼區基因的轉錄和表達。目前對遺傳標記位點周圍的相關基因功能分類包括：細胞外基質的發育與重構(BMP2，BMP3，LAMA2)，神經遞質功能(GJD2，RASGRF1，GRIA4)，視黃酸在視網膜或視覺周期中的合成(RORB，CYP26A1，RDH5，RGR) ，離子通道活性(KCNQ5，KCNMA1，CACNA1D)，眼和中樞神經系統發育(SIX6，CHD7，ZIC2，LRRC4C，PRSS56)[21，22]。

4 綜合征性近視基因

近視，通常是高度近視可以合并有眼部的其它疾病或全身性疾病，這類伴發于其它疾病的綜合征性近視只占近視的一小部分，致病基因多數已明確，有更強的遺傳決定因素，是高度近視單基因遺傳觀點的直接證據。一個有趣的報道是先天性靜止性夜盲1A型的致病基因NYX發生突變導致高度近視卻沒有合并夜盲[25]，這表明綜合征性近視致病基因的突變有可能導致非綜合征性近視。

5 結語

現階段，近視分子遺傳學研究發現了大量近視遺傳易感位點和基因并實現了在具體生物學通路上的分析，但仍然難以完全揭示近視的遺傳學特征，未來隨著新一代測序技術的進步，研究設計和統計分析方法的改進，以及更多的近視樣本和種族被納入研究，相信更多的近視相關基因以及這些基因導致近視發生的機制將被發現。

作者簡介:徐常欽,男，34歲，碩士，主治醫師，研究方向：近視、眼表疾病。

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