特發性顱高壓的診治進展

徐耀銘綜述，吉訓明審校

特發性顱內壓增高(idiopathic intracranial hypertension IIH)是一種以顱內壓(intracranial pressure ICP)增高為主要特點的臨床綜合征，除了顱內壓增高外腦脊液檢查常為陰性表現，腦脊液成分正常，影像學檢查顱內無占位發現，意識水平一般不會受到影響，也被稱為“假性腦瘤“和“良性顱內壓增高”[1～3]，但也有學者稱因其可以導致永久性失明“良性顱內壓增高”似乎并不準確[4]。臨床上常表現為頭痛和視力障礙，從既往的報道中顯示，成人中肥胖的育齡期女性多見，在兒童。中往往沒有明顯的性別差異[5]。關于病理生理學方面的理論研究包括靜脈竇的壓力增高、腦脊液的吸收減少及分泌異常增多、顱內血容量增多及腦水腫等[6，7]。IHH雖為罕見病但危害嚴重，臨床干預效果較差，一直受到臨床醫生的關注，本文總結最近幾年的文獻關于IHH的病因、病理生理、診斷及治療綜述如下。

1 流行病學

在以往的報道中顯示IIH的發生率有逐年增高的趨勢，2015年報道在總體人群中大約為1～2/100000[8]. 在英國某城市的流行病學調查中男性的發病率約為0.156/10萬/年，女性則為2.86/10萬/年，育齡期肥胖女性則增加到1.9/10萬[9]。IIH在我國的發病率暫時沒有具體的報道。在回顧性研究中，女性多見于男性，約占90%[10]。肥胖患者因其腹腔及內臟油脂增多及身高體重(BMI)增加已經明確了與IIH的發生有關，在女性患者中脂肪組織代謝產物視黃醇結合蛋白水平增高及多發性卵巢囊腫有關，男性則與雄激素缺乏有關[9，11]。在女性患者中，BMI的增高與IHH發生的風險呈正相關關系[11，12]。

在1967年首次報道了兒童IHH患者，在疾病的分布上沒有顯示出明顯的性別差異，文獻曾報道了4月齡的兒童被診斷IIH，臨床表現隱匿，應引起重視[5]。家族性IHH雖然更為罕見，國外學者Karaman發現同一家族多個成員存在腦出血病史，進一步檢查確定了IIH診斷[13]。Kharodede等也報道了了類似的現象[14]，在后續的跟蹤隨訪中這些家族的多個后代被再次診斷為IIH，確定了IHH具有遺傳傾向。Corbett[15]的報道了在兩代人之間11個家族成員有7人被診斷，僅有4人幸免。這些資料顯示了IHH具遺傳性，上述研究都描述了在大多數病例中是肥胖是常見的危險因素。

2 診 斷

IIH的診斷是基于臨床表現的排他性診斷，需要排除神經科、眼科及腫瘤科的疾病并結合腦脊液檢驗結果[16]。頭痛為最常見的臨床表現，多數描述為前額痛，以轉換平臥位時顯著為臨床特征，也可以表現為后背痛及根性疼痛[15]。其他癥狀還包括視力下降，可因展神經受壓麻痹表現為復視，也因視乳頭水腫而表現為畏光及眼前閃光感，更少見的癥狀還有無視乳頭水腫的偏頭痛表現[4]，以視覺障礙為表現的可達10%，其中復視約占33%～66%[17～19]。也可以表現為嗅覺失常及耳鳴等的感覺障礙[20～23]，搏動性耳鳴可出現在單側或雙側[23]。其他癥狀可以出現多睡、頭昏及焦慮緊張，核磁共振成像(MRI)可以作為輔助檢查手段，在個案報道中有些征象可以在MRI中長期存在，例如空蝶鞍、眼球后部扁平、視神經頭部突出、視神經鞘擴張、視神經屈曲、小腦扁桃體疝、腦脊髓膜突出、腦脊液漏和橫竇狹窄[16]。同時核磁共振成像也是排除顱內占位關鍵的輔助檢查之一[18]。

IHH的診斷標準1937年被Dandy開發使用，1985年被Smith完善修改[2，16]。隨著影像學進展，新的標準不斷被開發使用，如Wall[20]，Ligouri[24]。

腰椎穿刺作為必要的診斷手段，腦脊液的腰穿壓力成為必不可少的依據，腦脊液的蛋白檢測、含糖量檢測、細胞學檢測及細菌培養等多種檢測[18]，其中腰穿壓力測定是主要的診斷依據，目前存在多種測量標準，有學者建議將200 mmH2O作為診斷標準，也有建議將其定為250 mmH2O[16，22，24]。

3 病理生理

目前國內外學者一致認為IIH的發生是因為腦脊液生理機能的紊亂引起顱內腦脊液異常增多。傳統的觀點是腦脊液被脈絡叢分泌流經蛛網膜下腔后被蛛網膜顆粒吸收的過程[25]，IHH的病理生理學目前尚不清楚，學者一致認為是腦脊液分泌增多、吸收減少引起顱內靜脈壓的升高。最近，炎癥因子作為IIH的發病因素被報道[4]。腦脊液的產生過多在最新的研究中被質疑，證據是在一部分確診的患者中并未發現明確腦脊液量的異常或腦室變化[4]。盡管一些病例存在明確的組織病理生理學特點，但在過去的報道中鮮有組織病理生理學特征的描述。Mollan等[18]描述了通過顱內靜脈造影發現了顱內靜脈竇的解剖學異常，這些解剖學異常常出現在IIH患者中[17，26]，這種靜脈竇狹窄的變化可以內源性的也可以是外源性的，內源性狹窄一般為蛛網膜顆粒和纖維間隔，外源性因素是靜脈竇受竇外高壓影響導致靜脈竇狹窄常表現為平緩的錐形狹窄。這些改變可以導致ICP增高，也許通過降低ICP可以解決上述解剖學改變而使IHH癥狀得到改善[18]。肥胖作為重要因素被文獻報道[12]，理論上腹壓的增加導致顱內靜脈血液排出減少，進一步導致顱內壓增高[4]。此外，肥胖作為促炎因子引起脂肪因子及細胞因子的過表達，因此可以嘗試提高血液及腦脊液中瘦素水平作為一種治療方法[26，27]。IL-7、IL-12的變化也被認為是有意義的發現，因此認為在肥胖的IIH患者中炎性因子可能參與其中[28]。另外一種假說稱異常的維生素A代謝也參與了IHH的病理生理學變化[28，29]，兩個研究表明在IHH患者中存在視黃醇水平升高及視黃醇結合蛋白降低。一項北歐的特發性顱高壓臨床試驗(IIHTT)也證實了在IIH患者中維生素A和瘦素的重要作用，目前尚未發現進一步的相關研究報道。

還有一種被報道的理論是發生于多發性卵巢綜合征的性激素失衡理論，多數見于肥胖患者，但其病理生理機制尚不明確[16]。雙側橫竇末端異常的解剖結構導致靜脈竇狹窄導致靜脈流出道受阻，及肥胖、高凝狀態、藥物及阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征也與IIH有關[30，31]。優勢側的橫竇狹窄或雙側橫竇狹窄可以導致靜脈流出道受損，進而導致顱高壓和腦脊液吸收障礙[11]。Juguner和O，Brien的研究顯示外傷與血腦屏障引起的滲透壓變化也與IHH相關[32，33]。

高凝狀態引起的微血栓形成可以導致腦脊液的吸收功能受損，但一些高凝狀態的研究提示這與IIH并無相關性，除非存在明確的靜脈竇血栓形成，或特殊體質及血栓形成的家族史[11]。

水通道蛋白4屬于水進出細胞的水通道蛋白家族[4]，一般出現在血-腦屏障和腦-腦脊液屏障中，水通道蛋白4在水的跨膜轉運中會引起轉基因大鼠發生IIH[34]，但是這些發現并未在人類疾病中得到證實[35]。水通道蛋白1也屬于水通道蛋白家族，主要位于脈絡叢中，可以有助于腦脊液進入蛛網膜下腔。在維生素A及類固醇等藥物作用下水通道蛋白1過表達可以解釋IHH遺傳學的病理機制[36]。

腦鈉肽作為一種顱內壓的調節因素被Skau等證實其水平增高可以導致血管舒縮的調節異常，此研究提示尿鈉肽可以作為IHH的標志物之一，有研究強調了C型尿鈉肽的作用，它存在于內皮細胞中，它的減少可以導致血管舒張。IHH患者中被證實存在C型腦鈉肽的水平升高從而導致血管收縮致顱內壓升高[4]。

4 顱高壓管理的治療

4.1 險因素的治療 肥胖是學者一致認為的IHH危險因素[9，11]，對于超重患者減輕體重是科學有效的治療方法。BMI大于40的患者常被認為是視力障礙加重的危險因素[37]。Johnston等研究提示減輕6%體重可以降低達到3級的視神經水腫。Wong等[37]隨訪發現減輕體重24 m可以有效控制病情進展。體重減輕5%～10%經常會減輕IHH的癥狀，一部分患者可以考慮使用外科治療達到減肥的目的，從而減輕視乳頭水腫，使顱內壓恢復正常[38，39]，目前這個治療手段還需要進一步證實。

4.2 藥物治療 藥物治療對頭痛常常表現為較好的效果，但需要警惕藥源性體重增加(三環類抗抑郁藥及丙戊酸鈉等)，或液體潴留(鈣通道拮抗劑等)。

4.2.1 碳酸酐酶抑制劑藥物 乙酰唑胺在臨床上被頻繁使用，它具有減少腦脊液產生和利尿的雙重功能，通過減少鈉離子通過脈絡叢上皮轉運而發揮作用[40，41]，試驗證實，碳酸酐酶抑制劑可以減少患者50%的腦脊液產生[41]。根據IHHTT隨機對照試驗北歐人群中乙酰唑胺在輕度視力下降及重度視乳頭水腫患者效果較好，可以改善生活質量，但對于改善頭痛的效果不明顯[41]。乙酰唑胺的常用初始劑量為1 g/d，也可以選擇250 mg，每日4次或500 mg，每日2次。過低的劑量通常效果欠佳。對于那些輕度視力減退的患者，乙酰唑胺聯合減輕體重的方法可以達到更理想的效果。其常見的副作用輕微表現為易疲勞及手麻感。

4.2.2 托吡酯 在減輕顱內壓中顯示出了積極的效果，作為抗偏頭痛藥物，同時具有減輕體重及輕度的碳酸酐酶激活劑的作用。一項乙酰唑胺和托吡酯的對照研究顯示用藥12 m的藥效分析顯示兩組具有相似的臨床效果，其副作用為可引起閉角型青光眼、外周神經感覺異常及注意力不集中。與乙酰唑胺合用時要謹慎代謝性酸中毒的風險[42]。

4.2.3 類固醇 因其可以導致增加體重的副作用而在臨床使用中備受爭議，常作為急性期治療的靜脈用藥對抗進展性IHH急劇的的視力下降[43]。盡管此類藥物可以使顱內壓快速下降，因其也可以使顱內壓反彈所以依然要謹慎使用。

4.2.4 脫水藥物 代表藥物速尿和氫氯噻嗪也被報道在臨床使用，但并沒有乙酰唑胺或托吡酯效果顯著。保鉀利尿劑可以考慮用于乙酰唑胺或其他利尿劑藥物過敏的患者。必要時可以考慮利尿劑聯合使用，當其與碳酸酐酶抑制劑聯合應用時可導致低鉀血癥應引起臨床醫生注意。

4.3 非藥物治療

4.3.1 腰椎穿刺放夜治療 適量排放腦脊液是一種降低顱內壓的方法之一，但其有效性尚不明確，應用在篩選的患者中有所獲益，尤其對妊娠期患者效果顯著，一般建議排放20 ml，目標值是將顱內壓控制在140～180 mmH2O，而且需要考慮腰椎穿刺后引發的低顱壓性頭痛的風險[16]。初始治療通過診斷性腰椎穿刺可能會短期改善癥狀，甚至在一部分患者中會使癥狀得到完全緩解[20]。腰穿排放腦脊液可以降低顱內壓，使腦脊液保持相對的動態平衡，從而維持顱內壓穩定，但每當患者癥狀反復出現時需要反復行腰椎穿刺放夜治療[38]。腦脊液排放的指征是以頭痛為主要臨床表現的IHH患者，已經被國內外學者廣泛接受并屢見報道[44]。腦室腹腔分流與腰椎穿刺引流都具有好的臨床結局，腦室腹腔分流在維持時間上更具優勢，但是在治療頭痛的有效率上有所不同，腦室腹腔分流術緩解頭痛的有效率約為71%，腰椎穿刺引流的有效率則約為60%，在恢復視敏度上，腰椎穿刺引流有效率為42%，腦室腹腔分流術則約為40%[45]。另外的研究結果顯示腦脊液分流術可以使18.2%的頭痛患者得到緩解，27.3%的患者只能改善，視力方面的結果提示在腰椎穿刺組只有5.9%得到緩解，29.5%的患者得到改善，但這項試驗設計中沒有腦室腹腔分流術組作為對照。關于視乳頭水腫的試驗數據發現腰椎穿刺引流組可以使22.7%的患者得到緩解15.9%的患者可以降低水腫分級，而腦室腹腔分流則可以使視乳頭水腫患者得到100%的緩解[46]。椎管腹腔分流術(lumboperitoneal shunt LP)和腦室腹腔分流術(ventriculoperitoneal shunt VP)在傳統的腰椎穿刺術中得到進一步發展，并發癥為低顱壓、分流管道近端及末梢端自發阻塞，導管遷移脫出、腹痛及感染等，與VP相比LP的并發癥偏高。

4.3.2 視神經鞘減壓術(optic nerve sheath fenestration ONSF) 是一種可以選擇的干預方法，正在取代過去的顳骨下減壓術。ONSF在硬膜和蛛網膜后面直達眼球的路徑中，通過幾個裂隙暴露視神經，腦脊液可以通過裂隙引流而啟到減壓作用。這種理論提示因為視乳頭水腫導致視力下降或因為內科藥物無效及不耐受可以采取ONSF。國外的Bhatti和Bidot在臨床試驗中證實了其有效性及安全性[16，36]。同時Feldon等證實ONSF在改善視野缺損有效率為72%，改善視敏度的有效率為50%[46]。一項觀察性研究顯示，通過ONSF治療以頭痛為臨床表現的患者中66%會得到臨床改善，其余的頭痛患者通過腰椎穿刺排放腦脊液得到救治[47，48]。目前還沒有證據證明ONSF會影響顱內壓，最終臨床癥狀的改善依然要關注顱內壓的變化。理論上ONSF只能改善視力癥狀而對頭痛不會產生影響。另外ONSF也會出現如下風險，感染或因視網膜中央動脈閉塞及視神經缺血而導致暫時或永久的復視及視力下降。

4.3.3 靜脈竇支架 最初治療在橫竇血栓形成中顯示有效率較高并發癥較低的良好結局，目前有學者認為雙側的橫竇狹窄或經傳統藥物治療無效的患者可以考慮使用[18，49]。關于臨床結局，Puffer等[50]發現靜脈竇支架可以使88%患者的頭痛得到完全緩解，在視敏度方面臨床有效率為87%，而Radvany[51]的研究則顯示只有17%的頭痛患者得到完全緩解，42%的頭痛患者得到改善。在視力障礙方面可使79%的視野缺損患者受益，91%的視敏度下降患者得到改善。在視乳頭水腫方面兩者有效率分別為97%和91%。顱內壓的升高與靜脈竇的嚴重狹窄或閉塞密切相關，但兩者的因果關系目前尚不明確，有待進一步研究證實。最新的研究顯示IHH合并橫竇和乙狀竇狹窄的患者在狹窄處行血管內治療可以使顱內壓恢復正常[52]，因此靜脈竇支架近年來被臨床醫生頻繁使用的報道逐漸增多。國外的研究結果提示經過常規治療無效后行腦血管造影測壓證實狹窄兩端壓力差大于8 mmHg并靜脈竇狹窄大于50%者可以考慮支架治療[53]，另一些文獻則建議將壓力差達到10 mmHg作為支架治療的標準，還稱即使靜脈竇狹窄達到75%，如果不存在壓力差則不需要支架治療[54]。目前靜脈竇支架治療主要應用于慢性進展的IHH患者，并顯示出較為理想的效果。在急性IHH患者的血管內支架治療報道較少。2012年報道了1例患者因急性IHH經腰椎穿刺引流后癥狀仍持續加重，立即行靜脈竇支架治療，結局較好[55]，2015年Elder等報道了4例患者因為急性IHH經臨時腰椎穿刺排放腦脊液隨后行橫竇支架植入術其中3例患者結局良好[56]。嚴重的靜脈竇狹窄會導致顱內靜脈回流障礙，所以顱內靜脈竇狹窄可能是顱內壓增高的原因之一，顱內靜脈回流障礙同時會阻礙腦脊液吸收，進而引起顱內壓進一步增加和加重靜脈竇的狹窄，理論上這種類型的患者行靜脈竇支架治療是有效的。這些研究提示對于急性IHH患者靜脈竇支架治療會有好的預期，可以在臨床中推廣應用。

在臨床實踐中，醫生最基本的治療目的是保護患者的視力、預防病情進展，將來需要開展多中心隨機前瞻的臨床試驗尋找更好的治療辦法。

5 問題與展望

目前IHH的發病機制仍不明確，一致認為與腦脊液產生過多，吸收減少，靜脈竇狹窄致使流出道受阻等因素相關。超重可能起到重要作用，多個文獻報道了顱內壓的增高也可以表現出波動的臨床癥狀也可以慢性長期存在，其機制有待進一步研究探索。靜脈竇狹窄的血管內治療從理論及技術上是可行的，目前學者一致認為，在藥物治療及外科治無效的IIH伴有靜脈竇狹窄的患者行靜脈竇支架植入術已經顯示出了較好的臨床效果并且具有較高的安全性。靜脈竇支架適用于其他治療無效后的治療措施。最后我們建議建立多中心的臨床登記研究進一步進行IHH的機制研究及進一步觀察血管內治療的安全性及有效性，以更好的解決臨床問題。

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