Creutzfeldt-Jakob病神經影像學研究進展

易 欣綜述，劉 昊 審校

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)又稱皮質-紋狀體-脊髓變性，是由變異的朊蛋白(PrP)引起的一種罕見的可傳染的、慢性、進展性、致死性神經退行性病變。其發病率為1/100萬，CJD病因可分為外源性朊蛋白感染和內源性朊蛋白基因突變。健康人體內存在正常的朊蛋白，即PrPc當外來致病的朊蛋白或遺傳性突變導致PrPc變為PrPsc時，PrPsc又會促進PrPc轉化為越來越多的PrPsc，致使神經細胞逐漸失去功能，導致神經細胞死亡，從而引起中樞神經系統發生病變，而CJD患者的病理改變主要是大腦皮質神經細胞死亡、膠質細胞增生及這兩者周圍的組織結構發生海綿狀變性[1]。

根據病因它可以分為四類：散發型(sCJD)，遺傳型或家族型(gCJD或fCJD)，醫源型(iCJD)和變異型(vCJD)。臨床表現及體征主要以癡呆、精神癥狀和肌陣攣、錐體束征、錐體外系征為最常見，癲癇樣發作及肌萎縮很少發生，部分出現視覺障礙且可以是首發癥狀。目前臨床確診的金標準仍為腦組織活檢或用免疫組化方法證實在人腦組織中有異常PrPsc沉積才能確診，在病理學檢查難以開展的情況下，MRI作為一種無創的可重復性的檢查，通過定期復查其范圍和信號強度的變化可間接反映病理改變以診斷評估病情[2]。近年來，隨著神經影像學的迅速發展，越來越多的新技術應用于研究DWI信號改變與神經病理改變之間的相關性，為CJD的早期診斷、疾病監測和發病機制的闡釋提供了重要價值。本文就CJD神經影像學相關研究及進展進行綜述。

1 Creutzfeldt-Jakob病(克雅病)

1.1 診斷標準 1998年WHO發布了克-雅氏病的診斷標準：(1)快速進展的癡呆；(2)肌陣攣、視力改變、錐體外系功能異常、無動性緘默，以上 4 種癥狀中至少應有 2 種；(3)特征性腦電圖改變即周期性同步放電；(4) 腦部檢查有海綿狀變性及異常朊病毒蛋白沉積。具備前 2 項者可診斷為可能克-雅氏病，具備前3 項者可診斷為很可能克-雅氏病，具備全部 4 項者可確診為克-雅氏病。一直以來，臨床醫生主要依靠腦電圖和異常腦脊液蛋白來診斷CJD，而這種診斷依據顯然已不再適用于臨床。2009年，疾病控制中心CDC基于最近修訂的標準，MRI已列入sCJD的診斷標準中，包括無論是在DWI還是FLAIR基底節(尾狀核和殼核)或至少兩個皮質區域(顳頂葉或枕葉皮質)的高信號，這表明MR能為早期發現和診斷CJD提供有價值的信息[3]。

1.2 CJD磁共振表現與神經病理改變之間的相關性 Manner等[4]學者對10例CJD患者和10例性別和年齡匹配的健康對照者進行DWI和T2加權回波平面快速成像技術生成MR圖像。對CJD患者進行尸檢，半定量評估四個皮質區域(枕葉，頂葉，顳葉和扣帶回)的海綿狀改變和異常PrP蛋白沉積60個感興趣區域(ROI)。在60個ROI中，神經膠質增生和神經元損失高度相關，而隨著皮質海綿狀的變化，表觀彌散系數(ADC)逐漸降低。這表明死亡CJD患者中的ADC值的降低與尸檢時觀察到的海綿狀改變相關。ADC測量似乎也是評估CJD改變的重要參數[4]。彌散限制與空泡形成有關，推出DWI高信號與空泡形成(海綿狀改變)密切相關，而海綿狀改變的程度與神經膠質增生和神經元丟失不那么相關[4]。

2 腦結構成像

2.1 電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT) 由于CT技術在臨床上應用非常廣泛，CT可以發現CJD患者的腦部異常，如腦實質萎縮等，但無特異性。同時CT對于脫髓鞘改變、脊髓炎和血管炎性病變等其它病變不敏感。因此，CT目前主要用于急診發作患者腦出血或腦梗死的篩查，而對其它腦結構的評估已經大部分被MRI所取代。本文對CJD患者腦結構影像學研究進展的分析也主要是從磁共振成像方面展開。

2.2 磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 頭 顱MRI 改變是識別 CJD 的重要特征，早在上世紀90年代末和本世紀初，Barboriak、Finkenstaedt等[5～8]多位學者就發現了CJD患者在MRI中T2成像中基底節、丘腦等典型異常高信號改變，其被稱為“pulvinar征象”的這一特征表現，據研究[9]對vCJD的診斷具有78%的靈敏度和100%的特異性，并且目前被認為是該疾病的最佳非侵入性診斷依據。雖然MRI作為診斷CJD 的重要依據，但早期往往沒有特征性改變，隨著MR技術的不斷發展，特別是一些特殊序列的應用，如DWI、FLAIR、MRS和DTI等則改變了這種情況。

3 功能性磁共振成像(fMRI)

3.1 彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)和液體衰減反轉回復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR) DWI是一種通過檢測水分子擴散速率的快慢來提供組織結構信息的功能性影像技術。通常應用ADC來表示組織彌散運動的變化。DWI中限制水分子擴散導致高信號，擴散受限和T2延長才能導致DWI高信號，若只有T2延長則只導致FLAIR高信號，因此，DWI與FLAIR均高信號上表明擴散受限，這是sCJD在MRI的一個關鍵特征；疾病早期階段DWI呈高信號，T2加權像則無特征性發現[10]。也有研究稱DWI的主要優點可能是增加組織對比度，它提供了灰質異常信號強度，而不是特異性限制水分擴散。CJD早期階段，DWI被認為優于任何其他MRI序列[10]。Baiardi 等研究表明DWI中紋狀體和丘腦信號強度分別增加了91.5%和57.4%，而皮質高信號僅在19.1%中被檢測到。這些患者中腦電圖記錄呈彌漫與周期性尖波復合波(PSWC)的陽性率非常低，特別是在早期階段，病灶皮質基本無陽性發現[11]。隨著我們對疾病的不斷認識，CJD的病灶范圍已從傳統的基底節、丘腦區擴大到額葉，頂葉，枕葉，顳葉，邊緣和海馬等，而且也與CJD的不同類型有關。只有sCJD病例的ADC值降低與DWI皮質下高信號相關，這一發現對sCJD具有高度的特異性，某種程度上提示了CJD的分型。DWI高信號也與CJD的癥狀和病程進展相關，基底節DWI高信號的患者病程短，肌陣攣發生率高。陣攣發作與運動障礙之間的短時間間隔與DWI枕葉皮質高信號病灶密切相關[12]。在83%的CJD患者中，FLAIR成像以及DWI檢查均表現出異常。FLAIR和DWI技術相結合鑒別CJD與其他癡呆其敏感性、特異性和準確性在90%以上。CJD也能在MRI成像模式上研究病理生理學機制，星形膠質細胞增生與T2 FLAIR序列上的高強度信號模式有關。因此，完善sCJD的MRI評估，FLAIR和DWI技術相結合是非常必要的。疾病控制中心(CDC)提出可能sCJD診斷標準意味著在FLAIR或DWI MRI中檢測到特定的高信號異常將被視為與EEG上的周期性尖波復合物或CSF中的14-3-3蛋白質檢測相同的診斷重要性水平[3]。

3.2 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一種非侵入性研究手段，能夠定量檢測多種腦代謝物濃度改變，發現代謝物絕對及相對濃度改變及比率，提供了分子水平結構改變的依據，從而可從微觀發現疾病狀態，故而在臨床上應用較多。大部分研究指出CJD患者的MR波譜顯示N-乙酰天門冬氨酸/肌酐(NAA / Cr)比率降低，膽堿/肌酸比率和乳酸鹽峰值增加。Kim等[13]稱sCJD的病程是可變的，sCJD早期受累腦組織的NAA / Cr比值可作為預測臨床病程的有用參數。Cordery等[14]對3例可能vCJD患者與8例正常對照組相比，3例可能vCJD患者肌醇(MI)平均增加2.5倍，左側丘腦后部N-乙酰天冬氨酸[NAA]降低2倍，這種顯著在丘腦中出現的代謝異常，表明MRS在疾病過程的早期診斷中可能較敏感，甚至在使用結構MRI信號異常之前。

3.3 磁共振灌注加權成像(ASL) ASL主要用于評估腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)和平均通過時間(MT)。近來，Chen等[15]研究1例早期患有嚴重癡呆和遲發性輕度失眠患者D178N-129M單體型，主要表現為CJD表型，且腦脊液14-3-3蛋白陽性的患者的腦血流量，動脈旋轉標記(ASL)MRI顯示大腦皮質，基底節和丘腦嚴重灌注不足，但在丘腦中標記最少。功能神經影像學異常在大腦皮質比丘腦更為突出，這與嚴重癡呆而不是失眠的臨床表現相符。ASL- MRI似乎是檢測和追蹤患有PRNP 突變的患者和無癥狀攜帶者灌注改變的有用工具。目前對CJD患者腦血流改 變的研究方法主要是單光子發射計算機斷層成像(SPECT)，ASL在CJD的應用研究還有待開展，畢竟費用較SPECT便宜，它是以動脈血內自由擴散的水分子為內源性示蹤劑來獲得CBF值的方法，具有無需使用對比劑、無創、簡便等優點，且在其它領域的應用已經較為成熟。

3.4 磁共振彌散張量成像(DTI) DTI是目前唯一的非侵入性有效觀察及追蹤腦白質纖維束的一種檢查方法，它是在三維空間中測量水分子各向異性擴散的強度和方向，從而達到評估腦白質各向異性的目的。而纖維結構的生理、病理改變會影響彌散強度和方向，因此可以通過計算各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、軸線彌散系數(axial diffusivity，AD)、徑向彌散系數(radial diffusivity，RD)和平均彌散率(mean diffusivity，MD)達到從微觀水平對腦白質纖維的結構進行分析。最近Hyare等[16]學者應用彌散張量成像來研究CJD與白質相關的發病機制。CJD患者在不同功能相關的白質通路(包括皮質脊髓，內囊，外囊，穹窿和丘腦后部的輻射)中的分數各向異性顯著降低，說明與進行性白質腦病有關，更重要的是，DTI在疾病的早期提供診斷依據。Caverzasi等[17]使用DTI來評估sCJD，主張量化方法能夠更加精確地識別腦組織受損模式，系統追蹤MRI影像改變，有助于更深刻地認識人類朊蛋白病潛在的組織病理學改變機制，并指導臨床實踐；平均彌散系數 (MD)早期表現降低趨勢，隨后逐漸趨近正常，且平均彌散系數增加程度與患者的臨床功能惡化密切相關。

4 核醫學技術

正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET) 和單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)PET可以用來評估腦內葡萄糖代謝、氧消耗及腦血流量(CBF)等情況。SPECT可以 顯示臟器和病變的位置、形態等，更重要的是提供其相關的血流、功能、代謝等方面的信息。在朊病毒病的臨床應用和研究中最常用的示蹤劑是 18F-FDG，它常常能夠發現CJD患者局部腦組織的代謝異常，而在MRI上并沒有明顯特征改變。近來，Matías-Guiu等[18]研究80歲患有快速進展神經性疾病并確診為CJD的患者，PET和MRI研究均在死亡前13～20 d進行。MRI顯示腦萎縮，沒有其他改變。而在FDG-PET顯示廣泛的代謝減退區域，包括左頂葉和雙側丘腦。18F-FDG攝取率與病理朊病毒蛋白沉積密切相關。而用β-淀粉樣蛋白的免疫組織化學未顯示淀粉樣蛋白沉積或神經炎斑塊。因此，他們研究建議使用FDG-PET診斷評估CJD，尤其適用于疑似CJD且MRI陰性的病例，此外，同時利用18F-FDG示蹤劑提供了關于淀粉樣蛋白的更多證據，討論了與其他非淀粉樣蛋白例如病理性朊病毒蛋白的低親和力結合的可能性。Mente等[19]用FDG-PET確診了11例朊病毒病病例，其中診斷sCJD 8例，gCJD 2例，家族性失眠1例，并發現糖代謝減退最主要發生在頂葉區域。令人意外的的是，大部分同時也存在邊緣和中腦邊緣的高代謝。當FDG-PET低代謝與神經病理改變(神經元丟失，星形細胞增生，海綿狀血管病)對比，低代謝可以預測皮質區域的80.6%與皮質下區域的17.6%的神經病理學。皮質區神經病理改變的幾率比皮質下區高2.1倍(P=0.0265)。在FDG-PET低代謝和磁共振成像擴散加權成像高信號之間觀察到皮質和皮質下區域之間不一致。對于上述情況研究者的解釋是在朊病毒病的皮質區域中，FDG-PET代謝減低與神經病理學之間可能存在關聯，但對診斷不太可能有幫助。也有文獻報道[20]FDG-PET被證實比MRI檢測皮質異常更敏感。研究者分析了15例CJD患者(11例可能CJD和2例組織學證實的sCJD和2例gCJD)。全部CJD患者顯示不對稱的側額葉和頂葉的代謝減弱。然而，由于腦電圖異常的高靈敏度和特異性，MRI改變(基底神經節和/或在DWI和FLAIR的皮質改變)和14-3- 3蛋白在腦脊液中的檢測，FDG-PET對CJD診斷價值可能是有限的。一般來說，有癥狀的CJD患者出現MRI異常，甚至可以早于臨床癥狀，使得FDG-PET在診斷CJD中不重要。然而，如果CJD缺乏完整的評估(即MRI，腦電圖或CSF)，例如，當MRI有禁忌證(例如起搏器)或難以配合時(例如由于與躁動相關的運動偽影；也使得腦電圖難以解釋，有時難以進行腰椎穿刺)，FDG-PET可能有助于診斷CJD。遺憾的是，大多數關于腦灌注SPECT顯像在CJD中的作用的論文都是病例報告或關于小樣本的數據。未來需進一步加大樣本量研究。

4 總結與展望

CJD疾病早期癥狀廣泛而不典型，臨床醫師對MRI的錯誤判斷或某些免疫學檢查的延遲結果，導致貽誤治療。通過神經影像學技術的應用，CJD病理生理機制方面取得了一定的進展，也為臨床醫師診斷CJD、與其他快速進展癡呆或其他神經變性病鑒別診斷提供了重要信息，幫助預測其病程長短或預后。因此，我們倡導利用多模態將腦結構和功能影像學技術相結合，多種技術互補進行研究。

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